Toczeń rumieniowaty układowy – przyczyny, objawy i leczenie

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU, z ang. Systemic Lupus Erythematosus – SLE) to przewlekła choroba autoimmunologiczna, która może atakować różne tkanki i narządy w organizmie. Choroba charakteryzuje się występowaniem okresów zaostrzeń i remisji, a jej objawy mogą być niezwykle zróżnicowane. Częściej dotyka kobiety niż mężczyzn, szczególnie w wieku rozrodczym, a jej diagnostyka bywa wyzwaniem ze względu na różnorodność objawów. Mimo trudności w diagnostyce, odpowiednie leczenie pozwala na kontrolowanie przebiegu choroby i prowadzenie normalnego życia.

Co to jest toczeń rumieniowaty układowy?

Toczeń rumieniowaty układowy jest chorobą autoimmunologiczną, w której dochodzi do nieprawidłowej odpowiedzi układu odpornościowego na własne tkanki. Zamiast chronić organizm przed szkodliwymi czynnikami zewnętrznymi, układ immunologiczny wytwarza autoprzeciwciała, które atakują własne komórki i tkanki. Prowadzi to do stanu zapalnego i uszkodzenia różnych narządów.

Nazwa „toczeń” (łac. lupus) odnosi się do charakterystycznych zmian skórnych przypominających wilcze ugryzienia, a „rumieniowaty” (łac. erythematosus) oznacza czerwony, co nawiązuje do zapalnego charakteru zmian skórnych. Termin „układowy” wskazuje, że choroba może obejmować wiele narządów i układów.

W Polsce na toczeń rumieniowaty układowy choruje około 18,5 tys. osób, z czego ponad 4 tys. ma ciężki przebieg choroby z zajęciem narządów wewnętrznych. TRU występuje około 8-10 razy częściej u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie w wieku rozrodczym (15-45 lat).

Przyczyny tocznia rumieniowatego

Dokładna przyczyna tocznia rumieniowatego układowego nie jest w pełni poznana. Wiadomo jednak, że choroba rozwija się w wyniku złożonej interakcji czynników genetycznych, środowiskowych i hormonalnych:

Czynniki genetyczne

Badania wykazują, że jeśli jedno z rodziców choruje na toczeń, ryzyko wystąpienia choroby u dziecka wzrasta do 30-50%. Gdy oboje rodzice są chorzy, prawdopodobieństwo może sięgać nawet 60-80%. U bliźniąt jednojajowych, jeśli jedno choruje na TRU, drugie ma 25-50% ryzyko zachorowania.

Czynniki środowiskowe

Do czynników środowiskowych, które mogą wyzwalać lub zaostrzać przebieg tocznia należą:

• Ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe (światło słoneczne) – promienie UV mogą powodować uszkodzenie komórek naskórka, co u osób predysponowanych wywołuje nieprawidłową reakcję układu odpornościowego
• Niektóre leki, takie jak prokainamid, hydralazyna, izoniazyd, chlorpromazyna czy leki przeciwdrgawkowe
• Infekcje, szczególnie wirusowe, w tym zakażenie wirusem Epsteina-Barr
• Narażenie na niektóre substancje chemiczne (rozpuszczalniki organiczne, aminy aromatyczne, związki krzemu)
• Palenie papierosów i dieta wysokotłuszczowa

Czynniki hormonalne

Wpływ hormonów wyjaśnia większą częstość występowania choroby u kobiet w wieku rozrodczym:

• Estrogeny mogą stymulować układ immunologiczny i nasilać produkcję autoprzeciwciał
• Progesteron wpływa na proliferację limfocytów T i produkcję autoprzeciwciał
• Prolaktyna wykazuje działanie pobudzające układ odpornościowy i może zaostrzać przebieg choroby

Warto zaznaczyć, że u mężczyzn toczeń diagnozowany jest później i zazwyczaj ma cięższy przebieg oraz wiąże się z wyższą śmiertelnością niż u kobiet.

Objawy tocznia rumieniowatego układowego

Objawy tocznia rumieniowatego układowego są niezwykle zróżnicowane i mogą dotyczyć wielu układów i narządów. Choroba może rozpoczynać się łagodnie i niespecyficznie, co utrudnia wczesną diagnozę. Poniżej przedstawiono najczęstsze objawy w podziale na układy:

Objawy ogólne

• Przewlekłe zmęczenie i osłabienie (najczęstszy objaw)
• Stany podgorączkowe lub gorączka
• Utrata masy ciała i brak apetytu
• Powiększenie węzłów chłonnych

Objawy skórne

• Rumień w kształcie motyla na policzkach i grzbiecie nosa (występuje u 1/3 do 1/2 pacjentów)
• Nadwrażliwość na światło słoneczne (fotowrażliwość)
• Rumień krążkowy – łuszczące się, wypukłe zmiany skórne w kształcie monet
• Owrzodzenia w jamie ustnej i nosie
• Nadmierne wypadanie włosów (łysienie)
• Sinica siatkowata, zwłaszcza na kończynach
• Objaw Raynauda – zblednięcie, zasinienie i zaczerwienienie skóry palców rąk i stóp w reakcji na zimno

Objawy ze strony układu ruchu

• Ból, obrzęk i sztywność wielu stawów, szczególnie drobnych stawów rąk i stóp
• Wędrujący ból stawów
• Bóle mięśniowe i osłabienie siły mięśniowej
• Przyspieszony rozwój osteoporozy

Objawy ze strony nerek

• Zapalenie nerek (nefropatia toczniowa) – występuje u około 1/3 pacjentów
• Białkomocz i obecność krwi w moczu
• Obrzęki, zwłaszcza stóp, nóg i powiek
• W zaawansowanych przypadkach – niewydolność nerek

Objawy ze strony układu krążenia

• Zapalenie osierdzia
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Zapalenie wsierdzia typu Libmana-Sacksa (obecność wegetacji na zastawkach)
• Przedwczesny rozwój miażdżycy i choroby niedokrwiennej serca
• Zapalenie naczyń

Objawy ze strony układu oddechowego

• Zapalenie opłucnej z bólem w klatce piersiowej
• Toczniowe zapalenie płuc
• Krwotok płucny (rzadko)
• Nadciśnienie płucne
• Zespół „skurczonych płuc” wywołany osłabieniem mięśni oddechowych

Objawy ze strony układu nerwowego

• Zaburzenia funkcji poznawczych (problemy z koncentracją i pamięcią)
• Bóle głowy
• Depresja i zaburzenia nastroju
• Drgawki
• Psychozy
• Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• Udar mózgu
• Neuropatie obwodowe

Objawy ze strony układu pokarmowego

• Owrzodzenia jamy ustnej
• Nudności, wymioty i bóle brzucha
• Zapalenie trzustki
• Zapalenie otrzewnej
• Zapalenie naczyń jelita grożące perforacją i niedokrwieniem

Zaburzenia hematologiczne

• Niedokrwistość (anemia)
• Leukopenia (zmniejszenie liczby białych krwinek)
• Małopłytkowość (trombocytopenia)
• Zwiększone ryzyko zakrzepicy (szczególnie u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym)

Objawy ze strony narządu wzroku

• Zespół suchego oka
• Zapalenie rogówki i spojówki
• Zmiany naczyniowe siatkówki

Diagnostyka tocznia rumieniowatego

Diagnostyka tocznia rumieniowatego układowego jest złożona i wymaga kompleksowego podejścia. Obejmuje wywiad medyczny, badanie fizykalne oraz szereg badań laboratoryjnych i obrazowych. Poniżej przedstawiono najważniejsze elementy procesu diagnostycznego:

Badania laboratoryjne

Badania immunologiczne

• Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) – występują u ponad 90% pacjentów z TRU, ale mogą być również obecne w innych chorobach autoimmunologicznych
• Przeciwciała przeciwko dwuniciowemu DNA (anty-dsDNA) – wysoko swoiste dla TRU
• Przeciwciała przeciwko rozpuszczalnym antygenom jądrowym (anty-ENA):
  • Anty-Sm (anty-Smith) – wysoko swoiste dla TRU
  • Anty-Ro (SSA) i anty-La (SSB) – obecne w toczniu noworodkowym i zespole Sjögrena
  • Anty-RNP – związane z mieszaną chorobą tkanki łącznej
• Przeciwciała antyfosfolipidowe – obecne u 30-40% pacjentów z TRU:
  • Antykoagulant toczniowy
  • Przeciwciała antykardiolipinowe
  • Przeciwciała przeciwko β2-glikoproteinie I

Badania hematologiczne

• Morfologia krwi – może wykazać niedokrwistość, leukopenię lub małopłytkowość
• OB (odczyn Biernackiego) – zazwyczaj podwyższony
• CRP (białko C-reaktywne) – zwykle w normie lub nieznacznie podwyższone
• Proteinogram – może wykazać hipergammaglobulinemię

Badania biochemiczne

• Oznaczenie składowych dopełniacza (C3, C4) – obniżone w aktywnej chorobie
• Ocena funkcji nerek (kreatynina, GFR, badanie ogólne moczu, białkomocz dobowy)
• Ocena funkcji wątroby (AST, ALT)

Inne badania diagnostyczne

• Biopsja nerki – w przypadku podejrzenia nefropatii toczniowej
• Biopsja skóry – pomocna w diagnostyce tocznia skórnego
• Badania obrazowe (RTG, USG, MR) – w zależności od zajętych narządów
• Kapilaroskopia – badanie naczyń w obrębie wałów paznokciowych, pomocne przy objawach Raynauda
• Badania elektrofizjologiczne (EKG, EEG) – w zależności od objawów

Rozpoznanie tocznia opiera się obecnie na kryteriach klasyfikacyjnych EULAR/ACR (European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology) z 2019 roku. Do rozpoznania TRU konieczne jest spełnienie kryterium wstępnego (obecność przeciwciał ANA) oraz uzyskanie co najmniej 10 punktów w skali uwzględniającej objawy kliniczne i immunologiczne.

Leczenie tocznia rumieniowatego układowego

Leczenie tocznia rumieniowatego układowego jest kompleksowe i dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta, zależnie od zajętych narządów i nasilenia objawów. Celem terapii jest osiągnięcie remisji lub niskiej aktywności choroby, zapobieganie zaostrzeniom i uszkodzeniom narządów oraz poprawa jakości życia.

Leczenie farmakologiczne

Leki przeciwmalaryczne

• Hydroksychlorochina – podstawowy lek stosowany u prawie wszystkich pacjentów z TRU (o ile nie ma przeciwwskazań)
• Chlorochina – alternatywa dla hydroksychlorochiny, choć wiąże się z większym ryzykiem uszkodzenia siatkówki

Leki przeciwmalaryczne zmniejszają częstość zaostrzeń choroby, poprawiają odpowiedź na inne leki i zmniejszają ryzyko powikłań narządowych.

Glikokortykosteroidy

• Prednizon, prednizolon, metyloprednizolon – stosowane w okresach zaostrzeń
• Dawka zależy od nasilenia objawów i zajętych narządów
• W ciężkich przypadkach podawane dożylnie w dużych dawkach (pulsy)

Celem jest stosowanie jak najniższych skutecznych dawek przez jak najkrótszy czas, aby zminimalizować działania niepożądane.

Leki immunosupresyjne

• Metotreksat – stosowany głównie w zajęciu stawów i skóry
• Azatiopryna – używana jako lek oszczędzający steroidy i w leczeniu podtrzymującym
• Mykofenolan mofetylu – szczególnie skuteczny w nefropatii toczniowej
• Cyklofosfamid – rezerwowany dla ciężkich przypadków z zagrożeniem życia
• Inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus) – stosowane w nefropatii toczniowej

Leki biologiczne

• Belimumab – przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko BAFF (czynnikowi aktywującemu limfocyty B)
• Rytuksymab – przeciwciało anty-CD20 deplecjonujące limfocyty B (stosowany w przypadkach opornych na standardowe leczenie)
• Anifrolumab – przeciwciało monoklonalne blokujące receptor interferonu typu I

Inne leki

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – w leczeniu bólu stawów i zapalenia opłucnej
• Leki przeciwzakrzepowe – u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym
• Leki obniżające ciśnienie krwi
• Leki hipolipemizujące (statyny) – w profilaktyce miażdżycy

Zalecenia ogólne i zmiana stylu życia

• Unikanie ekspozycji na słońce – stosowanie kremów z filtrem UV (SPF > 30), noszenie odzieży ochronnej
• Regularna aktywność fizyczna dostosowana do możliwości pacjenta
• Zbilansowana dieta
• Zaprzestanie palenia tytoniu
• Unikanie nadmiernego stresu
• Regularne szczepienia ochronne (przeciwko grypie, pneumokokom)
• Profilaktyka osteoporozy (suplementacja wapnia i witaminy D)
• Kontrola ciśnienia tętniczego i poziomu lipidów

Leczenie poszczególnych manifestacji choroby

Nefropatia toczniowa

• Stosuje się intensywne leczenie immunosupresyjne (cyklofosfamid lub mykofenolan mofetylu w połączeniu z glikokortykosteroidami)
• W przypadku niewydolności nerek – dializa lub przeszczep nerki

Zmiany skórne

• Miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów lub inhibitorów kalcyneuryny
• Ochrona przed słońcem
• Leki przeciwmalaryczne i metotreksat

Zapalenie stawów

• NLPZ
• Małe dawki glikokortykosteroidów
• Metotreksat lub leflunomid

Zaburzenia hematologiczne

• W ciężkiej trombocytopenii – duże dawki glikokortykosteroidów, dożylne immunoglobuliny, rytuksymab
• W ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej – glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne, transfuzje krwi

Zajęcie układu nerwowego

• Leczenie zależy od objawów i mechanizmu (zapalny, zakrzepowy)
• Stosuje się glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne, leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwdrgawkowe, leki przeciwdepresyjne

Toczeń rumieniowaty układowy a ciąża

Ciąża u kobiet z toczniem rumieniowatym układowym wymaga szczególnego nadzoru, gdyż wiąże się z pewnym ryzykiem zarówno dla matki, jak i dla dziecka.

Planowanie ciąży

• Zaleca się, aby ciąża była planowana w okresie remisji choroby (najlepiej utrzymującej się przez co najmniej 6 miesięcy)
• Przed zajściem w ciążę konieczna jest ocena funkcji nerek i serca
• Należy wykluczyć obecność przeciwciał antyfosfolipidowych zwiększających ryzyko powikłań

Ryzyko dla matki

• Zaostrzenie tocznia (dotyczy około 30-50% ciąż)
• Nadciśnienie tętnicze i stan przedrzucawkowy
• Zaostrzenie nefropatii toczniowej

Ryzyko dla płodu

• Poronienia i porody przedwczesne
• Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu
• Toczeń noworodków – występuje u około 3% dzieci matek z przeciwciałami anty-Ro lub anty-La
• Wrodzony blok serca – najpoważniejsze powikłanie tocznia noworodków

Postępowanie podczas ciąży

• Ścisła współpraca ginekologa-położnika z reumatologiem
• Regularne monitorowanie aktywności tocznia
• Regularne badania USG płodu z oceną przepływów
• U matek z przeciwciałami anty-Ro/anty-La – szczególna kontrola rytmu serca płodu od 16. tygodnia ciąży
• Stosowanie bezpiecznych dla płodu leków (hydroksychlorochina, małe dawki prednizonu)
• U kobiet z zespołem antyfosfolipidowym – profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej i aspiryny

Rokowanie

Rokowanie w toczniu rumieniowatym układowym znacznie się poprawiło w ostatnich dekadach dzięki wcześniejszemu rozpoznawaniu choroby i bardziej skutecznym metodom leczenia.

• Obecnie około 90% pacjentów przeżywa 10 lat od rozpoznania choroby
• Około 85% przeżywa 15 lat, a 75% – 20 lat
• Śmiertelność jest jednak nadal wyższa niż w populacji ogólnej (około 3-krotnie)

Najczęstsze przyczyny zgonów w TRU to:

• W pierwszych latach choroby – aktywna choroba (szczególnie zajęcie nerek i ośrodkowego układu nerwowego) oraz zakażenia
• W późniejszym okresie – powikłania sercowo-naczyniowe, zakażenia i nowotwory

Czynniki niekorzystne rokowniczo obejmują:

• Zajęcie nerek i ośrodkowego układu nerwowego
• Młodszy wiek zachorowania
• Płeć męska
• Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu
• Przewlekła aktywność choroby
• Niski status socjoekonomiczny i ograniczony dostęp do opieki medycznej

Bibliografia

1. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, Aringer M, Bajema I, Boletis JN, et al. 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019;78(6):736-745. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215089, PMID: 30926722
2. Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2019;78(9):1151-1159. DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-214819, PMID: 31383717
3. Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2011;365(22):2110-2121. DOI: 10.1056/NEJMra1100359, PMID: 22129255
4. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng YKO, Contreras G, et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med. 2020;383(12):1117-1128. DOI: 10.1056/NEJMoa2001180, PMID: 32937045