Mukowiscydoza – przyczyny, objawy i leczenie złożonej choroby genetycznej

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate) to jedna z najczęstszych chorób genetycznych, dziedziczona w sposób autosomalnie recesywny. Dotyka wielu układów organizmu, prowadząc do znacznego pogorszenia jakości życia pacjentów. Charakteryzuje się produkcją nadmiernie lepkiego i gęstego śluzu, który zalega w różnych narządach, powodując ich postępującą dysfunkcję. Choroba ta najpoważniej wpływa na układ oddechowy oraz pokarmowy, prowadząc do nawracających infekcji płuc, niewydolności oddechowej oraz zaburzeń trawienia, co skutkuje niedożywieniem i opóźnieniem wzrostu. Mimo że obecnie mukowiscydoza pozostaje chorobą nieuleczalną, postęp medycyny w ostatnich latach, w tym pojawienie się terapii modulatorami białka CFTR, znacznie poprawił rokowania dla pacjentów. Wczesna diagnostyka, kompleksowe leczenie oraz specjalistyczna opieka multidyscyplinarna pozwalają na wydłużenie życia chorych i poprawę jego jakości.

Czym jest mukowiscydoza?

Mukowiscydoza, nazywana również zwłóknieniem torbielowatym (ang. cystic fibrosis, CF), jest chorobą genetyczną o charakterze przewlekłym i wieloukładowym. W Polsce częstość jej występowania szacuje się na około 1:3500-5000 żywych urodzeń, co przekłada się na około dwoje dzieci rodzących się z tą chorobą tygodniowo.

Choroba ta powstaje w wyniku mutacji genu CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 7. Gen ten odpowiada za kodowanie białka pełniącego funkcję kanału chlorkowego w błonie komórkowej. Dotychczas zidentyfikowano około 2500 różnych mutacji tego genu, choć najczęstszą jest delecja fenyloalaniny w pozycji 508 (delF508), która stanowi około 70-80% wszystkich przypadków mukowiscydozy w populacji europejskiej.

Zaburzenie funkcji kanału chlorkowego prowadzi do nieprawidłowego transportu jonów w komórkach nabłonkowych. W konsekwencji dochodzi do zwiększonego wchłaniania sodu i wody do wnętrza komórek, co skutkuje zagęszczeniem i wzrostem lepkości wydzieliny produkowanej przez gruczoły. Gęsty, lepki śluz blokuje przewody i kanaliki w różnych narządach, powodując szereg poważnych konsekwencji zdrowotnych.

Dziedziczenie mukowiscydozy

Mukowiscydoza dziedziczy się w sposób autosomalny recesywny, co oznacza, że choroba ujawnia się tylko wtedy, gdy dziecko odziedziczy dwa zmutowane allele genu CFTR – po jednym od każdego z rodziców. Osoby posiadające tylko jedną kopię zmutowanego genu są nosicielami, ale nie wykazują objawów choroby.

Szacuje się, że w Polsce około 4-5% populacji (czyli średnio 1 na 25 osób) jest nosicielami mutacji w genie CFTR. Gdy oboje rodzice są nosicielami:

• Istnieje 25% szans, że ich dziecko będzie chore na mukowiscydozę
• Istnieje 50% szans, że dziecko będzie zdrowym nosicielem
• Istnieje 25% szans, że dziecko nie będzie ani chore, ani nosicielem

W sytuacji, gdy jeden z rodziców choruje na mukowiscydozę, a drugi jest zdrowym nosicielem, ryzyko urodzenia chorego dziecka wynosi 50%.

Objawy mukowiscydozy

Mukowiscydoza to choroba wieloukładowa, której objawy mogą różnić się nasileniem i czasem występowania w zależności od rodzaju mutacji oraz indywidualnych cech pacjenta. Najczęściej objawy dotyczą układu oddechowego i pokarmowego.

Objawy ze strony układu oddechowego

Układ oddechowy jest najpoważniej dotknięty w przebiegu mukowiscydozy. Gęsty śluz zalegający w drogach oddechowych stwarza idealne warunki do rozwoju infekcji bakteryjnych, które z czasem prowadzą do nieodwracalnych uszkodzeń płuc. Główne objawy to:

• Przewlekły, nawracający kaszel z odkrztuszaniem gęstej wydzieliny (początkowo suchy, z czasem wilgotny)
• Nawracające infekcje dróg oddechowych (zapalenia oskrzeli i płuc)
• Duszność i świszczący oddech, początkowo podczas wysiłku, później również w spoczynku
• Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych i polipy nosa
• Krwioplucie (w zaawansowanych stadiach choroby)
• Palce pałeczkowate (zaokrąglone, wypukłe paznokcie) będące objawem przewlekłego niedotlenienia

Z czasem, w wyniku powtarzających się infekcji i stanu zapalnego, dochodzi do poszerzenia oskrzeli (rozstrzeni), zwłóknienia miąższu płucnego, a w konsekwencji do niewydolności oddechowej, która jest główną przyczyną zgonów u chorych na mukowiscydozę.

Objawy ze strony układu pokarmowego

Zalegający lepki śluz blokuje również przewody trzustkowe, żółciowe i jelitowe, powodując szereg problemów z trawieniem i wchłanianiem składników odżywczych. Charakterystyczne objawy to:

• Niedrożność smółkowa u noworodków (opóźnione lub całkowity brak oddania pierwszego stolca)
• Przedłużająca się żółtaczka u noworodków
• Biegunki tłuszczowe – stolce cuchnące, tłuste, obfite, nieuformowane
• Nieprawidłowy przyrost masy ciała i wzrostu pomimo dobrego apetytu
• Nawracające bóle brzucha i wzdęcia
• Wypadanie błony śluzowej odbytnicy (u młodszych dzieci)
• Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki (u 85-90% pacjentów)
• Zaburzenia funkcji wątroby prowadzące do zwłóknienia, a nawet marskości
• Refluks żołądkowo-przełykowy
• Kamica żółciowa

Inne objawy mukowiscydozy

Oprócz układu oddechowego i pokarmowego, mukowiscydoza wpływa również na inne układy i narządy:

• Charakterystyczny słony pot (zwiększone stężenie chlorków w pocie) – często jest to pierwszy zauważalny objaw
• Zwiększone ryzyko odwodnienia, szczególnie w upalne dni
• Niepłodność u mężczyzn (u około 98% chorych) spowodowana wrodzonym brakiem lub niedrożnością nasieniowodów
• Obniżona płodność u kobiet na skutek gęstego śluzu szyjkowego
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Zaburzenia miesiączkowania u kobiet
• Wtórna cukrzyca związana z uszkodzeniem trzustki (występuje u około 30-40% dorosłych pacjentów)
• Osteoporoza spowodowana zaburzeniami wchłaniania witamin i minerałów
• Przewlekłe zmęczenie i obniżona tolerancja wysiłku
• Zwiększona skłonność do krwawień (niedobór witaminy K)

Diagnostyka mukowiscydozy

Wczesne rozpoznanie mukowiscydozy jest niezwykle istotne, gdyż umożliwia szybkie wdrożenie leczenia, co przekłada się na lepsze rokowanie. Od 2009 roku w Polsce prowadzone są badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy.

Badania przesiewowe noworodków

Badanie przesiewowe wykonuje się z krwi pobranej z pięty noworodka między 3. a 5. dobą życia. Polega ono na oznaczeniu stężenia immunoreaktywnego trypsynogenu (IRT). Podwyższona wartość IRT kwalifikuje dziecko do dalszych badań genetycznych.

Test potowy (chlorkowy)

Jest to podstawowe badanie diagnostyczne w kierunku mukowiscydozy. Polega na pobraniu próbki potu i oznaczeniu w nim stężenia jonów chlorkowych. Za wynik dodatni uznaje się stężenie chlorków:

• Powyżej 60 mmol/l u dzieci starszych i dorosłych
• Powyżej 40 mmol/l u niemowląt

Diagnozę potwierdza się po otrzymaniu co najmniej dwóch dodatnich wyników testu potowego.

Badania genetyczne

Badanie genetyczne polega na identyfikacji mutacji w genie CFTR. Najczęściej poszukuje się najpopularniejszych mutacji, jednak nie wszystkie są wykrywane podczas standardowego badania. Negatywny wynik testu genetycznego nie wyklucza więc mukowiscydozy, jeśli objawy kliniczne i test potowy na nią wskazują.

Inne badania diagnostyczne

W zależności od objawów i stanu pacjenta, wykonuje się też inne badania:

• Badania obrazowe (RTG klatki piersiowej, tomografia komputerowa)
• Badania czynnościowe płuc (spirometria)
• Badania mikrobiologiczne plwociny
• Badania oceniające funkcję trzustki (elastaza w kale)
• Pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów (w ośrodkach specjalistycznych)

Leczenie mukowiscydozy

Leczenie mukowiscydozy jest kompleksowe i wymaga podejścia multidyscyplinarnego. Ma na celu spowolnienie progresji choroby, zapobieganie powikłaniom oraz poprawę jakości życia pacjentów. Obejmuje ono kilka głównych obszarów:

Leczenie choroby oskrzelowo-płucnej

1. Fizjoterapia oddechowa – codzienna, regularna fizjoterapia jest niezbędnym elementem leczenia. Pomaga usuwać zalegający w drogach oddechowych śluz, zmniejszając ryzyko infekcji i poprawiając wymianę gazową. Stosuje się różne techniki, w tym:
   • Drenaż ułożeniowy z oklepywaniem klatki piersiowej
   • Techniki aktywnego cyklu oddechowego
   • Drenaż autogeniczny
   • Techniki z wykorzystaniem urządzeń (PEP, Flutter, Acapella)
2. Leki mukolityczne – pomagają rozrzedzić gęsty śluz i ułatwić jego odkrztuszanie:
   • Dornaza alfa (Pulmozyme) – enzymatyczny preparat rozkładający DNA zawarte w śluzowej wydzielinie
   • Hipertoniczny roztwór soli (3-7% NaCl) – zwiększa uwodnienie wydzieliny oskrzelowej
   • Inne leki mukolityczne (ambroksol, acetylocysteina)
3. Antybiotykoterapia – stosowana profilaktycznie i w leczeniu zaostrzeń zakażeń:
   • Doustne antybiotyki (azytromycyna, ciprofloksacyna)
   • Wziewne antybiotyki (tobramycyna, kolistyna, aztreonam) – w przypadku przewlekłego zakażenia Pseudomonas aeruginosa
   • Dożylne antybiotyki – w przypadku ciężkich zaostrzeń
4. Leki rozszerzające oskrzela – poprawiają przepływ powietrza przez drogi oddechowe:
   • Krótko i długodziałające beta2-mimetyki (salbutamol, formoterol)
   • Leki antycholinergiczne (bromek ipratropium)
5. Leki przeciwzapalne:
   • Glikokortykosteroidy wziewne
   • Niesteroidowe leki przeciwzapalne (ibuprofen w wysokich dawkach)

Leczenie żywieniowe i terapia niewydolności trzustki

1. Suplementacja enzymów trzustkowych – u pacjentów z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki konieczne jest podawanie enzymów trawiennych (lipazy, amylazy, proteazy) w postaci mikrosfer dojelitowych przed każdym posiłkiem. Dawkowanie jest indywidualne i zależy od zawartości tłuszczu w diecie.
2. Dieta wysokoenergetyczna – ze względu na zwiększone zapotrzebowanie energetyczne chorych na mukowiscydozę zaleca się dietę:
   • Wysokoenergetyczną (130-150% zapotrzebowania dla zdrowych rówieśników)
   • Wysokobiałkową
   • Bogatotłuszczową (30-40% dobowego zapotrzebowania energetycznego)
3. Suplementacja witamin rozpuszczalnych w tłuszczach:
   • Witamina A – ważna dla wzroku i układu odpornościowego
   • Witamina D – zapobiega osteoporozie
   • Witamina E – silny przeciwutleniacz
   • Witamina K – niezbędna w procesie krzepnięcia krwi
4. Suplementacja soli – pacjenci z mukowiscydozą tracą zwiększone ilości soli z potem, dlatego zaleca się dodatkową podaż NaCl, szczególnie w upalne dni, podczas gorączki i wzmożonego wysiłku fizycznego.

Leczenie przyczynowe

W ostatnich latach dokonał się przełom w leczeniu mukowiscydozy dzięki wprowadzeniu leków modulujących funkcję białka CFTR. Modulatory CFTR działają bezpośrednio na defektywne białko, poprawiając jego funkcję. Są to:

1. Potencjatory CFTR (np. iwakaftor) – zwiększają czas otwarcia kanału chlorkowego
2. Korektory CFTR (np. lumakaftor, tezakaftor, eleksakaftor) – zwiększają transport białka CFTR do błony komórkowej
3. Preparaty złożone (np. Kaftrio – połączenie eleksakaftoru, tezakaftoru i iwakaftoru) – wykazują synergistyczne działanie

Leczenie modulatorami CFTR jest dostosowane do konkretnych typów mutacji i może znacząco poprawiać funkcję płuc, redukować liczbę zaostrzeń, poprawiać stan odżywienia oraz jakość życia pacjentów.

Leczenie powikłań i chorób towarzyszących

1. Leczenie cukrzycy związanej z mukowiscydozą – głównie insulinoterapia
2. Leczenie osteoporozy – suplementacja wapnia i witaminy D, bisfosfoniany
3. Leczenie komplikacji wątrobowych – kwas ursodeoksycholowy, w ciężkich przypadkach przeszczep wątroby
4. Leczenie zmian w zatokach przynosowych – leki przeciwzapalne, płukanie zatok, w niektórych przypadkach zabieg chirurgiczny

Leczenie transplantacyjne

W przypadku skrajnej niewydolności oddechowej, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne, rozważa się przeszczepienie płuc. Przeszczep płuc może znacząco przedłużyć życie pacjenta i poprawić jego jakość, jednak wiąże się z koniecznością przewlekłej immunosupresji.

Życie z mukowiscydozą – rehabilitacja i profilaktyka

Osoby chorujące na mukowiscydozę muszą ściśle przestrzegać zaleceń terapeutycznych i prowadzić regularną rehabilitację. Kluczowe aspekty obejmują:

1. Codzienna fizjoterapia oddechowa – minimum 2-3 razy dziennie, trwająca 20-30 minut
2. Regularny wysiłek fizyczny – dostosowany do możliwości pacjenta, poprawiający wydolność oddechową i ogólną kondycję
3. Szczepienia ochronne – zarówno obowiązkowe, jak i zalecane dodatkowe (przeciwko grypie, pneumokokom, COVID-19)
4. Profilaktyka zakażeń – unikanie kontaktu z osobami chorymi na infekcje dróg oddechowych, przestrzeganie zasad higieny
5. Regularne kontrole lekarskie – monitorowanie stanu zdrowia, funkcji płuc, stanu odżywienia
6. Leczenie uzdrowiskowe – specjalistyczne turnusy rehabilitacyjne dla chorych na mukowiscydozę

Rokowanie i jakość życia

Dzięki postępom w diagnostyce i leczeniu mukowiscydozy znacząco poprawiło się rokowanie dla pacjentów. Jeszcze kilkadziesiąt lat temu choroba ta prowadziła do śmierci we wczesnym dzieciństwie, obecnie średnia długość życia pacjentów w krajach rozwiniętych wynosi około 40-50 lat.

W Polsce średnia przeżywalność jest nieco niższa i wynosi około 24-35 lat, co wynika częściowo z ograniczonego dostępu do najnowocześniejszych terapii. Wprowadzenie modulatorów CFTR do leczenia stwarza nadzieję na dalsze wydłużenie życia pacjentów i znaczącą poprawę jego jakości.

Czynniki wpływające na rokowanie to:

• Wiek rozpoznania choroby (im wcześniej, tym lepsze rokowanie)
• Rodzaj mutacji genu CFTR
• Stopień zajęcia układu oddechowego
• Przewlekłe zakażenia bakteryjne (szczególnie Pseudomonas aeruginosa)
• Stan odżywienia
• Compliance (przestrzeganie zaleceń terapeutycznych)
• Dostęp do specjalistycznej opieki

Bibliografia

1. Castellani C, Duff AJA, Bell SC, et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. Journal of Cystic Fibrosis. 2018;17(2):153-178. DOI: 10.1016/j.jcf.2018.02.006
2. Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet. 2016;388(10059):2519-2531. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00576-6
3. De Boeck K, Amaral MD. Progress in therapies for cystic fibrosis. The Lancet Respiratory Medicine. 2016;4(8):662-674. DOI: 10.1016/S2213-2600(16)00023-0
4. Ratjen F, Bell SC, Rowe SM, et al. Cystic fibrosis. Nature Reviews Disease Primers. 2015;1:15010. PMID: 27189798