Leki przeciwhistaminowe – rodzaje, działanie oraz zastosowanie w leczeniu alergii

Leki przeciwhistaminowe to grupa preparatów medycznych, które odgrywają kluczową rolę w leczeniu różnorodnych schorzeń alergicznych. Ich podstawowym mechanizmem działania jest blokowanie receptorów histaminowych, co prowadzi do hamowania objawów alergicznych takich jak katar, świąd, wysypka czy obrzęki. Histamina, będąc naturalnie występującą substancją w organizmie człowieka, pełni wiele istotnych funkcji fizjologicznych, jednak w przypadku reakcji alergicznej jej nadmierne wydzielanie prowadzi do szeregu nieprzyjemnych objawów. W ostatnich dekadach rozwój farmakologii przyniósł znaczący postęp w dziedzinie leków antyhistaminowych, co zaowocowało powstaniem kolejnych generacji tych leków – od starszych preparatów, często wywołujących senność, po nowoczesne leki cechujące się wysoką selektywnością działania i minimalnym ryzykiem efektów ubocznych. Właściwy dobór leku przeciwhistaminowego może znacząco poprawić jakość życia pacjentów cierpiących na alergie, umożliwiając im normalne funkcjonowanie nawet w okresie intensywnego narażenia na alergeny.

Czym jest histamina i jaka jest jej rola w organizmie?

Histamina to związek biologicznie czynny występujący naturalnie w organizmie człowieka. Jest to hormon tkankowy, a w ośrodkowym układzie nerwowym pełni rolę neuroprzekaźnika. Powstaje z aminokwasu histydyny w wyniku reakcji enzymatycznych. Najwyższe stężenie histaminy obserwuje się w płucach, skórze, błonie śluzowej nosa oraz żołądka.

W warunkach fizjologicznych histamina odpowiada za kilka istotnych funkcji:

• Kontrolowanie produkcji kwasu żołądkowego
• Udział w procesach zapalnych i gojeniu się ran
• Regulacja napięcia mięśni gładkich
• Przekazywanie impulsów nerwowych

Jednak kluczową rolę histamina odgrywa jako mediator reakcji alergicznych. Podczas kontaktu organizmu z alergenem, komórki tuczne (mastocyty) i bazofile uwalniają histaminę, która następnie oddziałuje na specyficzne receptory histaminowe. W organizmie człowieka wyróżniamy cztery główne typy receptorów histaminowych: H1, H2, H3 i H4, zlokalizowane w różnych tkankach i narządach.

Uwolniona histamina powoduje szereg reakcji:

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych
• Zwiększenie przepuszczalności naczyń, prowadzące do obrzęków
• Skurcz mięśni gładkich oskrzeli
• Pobudzenie wydzielania śluzu
• Stymulację zakończeń nerwowych, wywołującą świąd i ból

Te reakcje fizjologiczne, choć normalnie służą obronie organizmu, w przypadku reakcji alergicznej stają się nadmierne i prowadzą do charakterystycznych objawów alergii, takich jak kichanie, katar, łzawienie oczu, świąd skóry czy pokrzywka.

Mechanizm działania leków przeciwhistaminowych

Leki przeciwhistaminowe działają poprzez kompetycyjne wiązanie się z receptorami histaminowymi, głównie typu H1. Blokując te receptory, leki te uniemożliwiają histaminie wywołanie reakcji alergicznej. Warto podkreślić, że leki przeciwhistaminowe nie hamują wydzielania histaminy, a jedynie blokują jej działanie na poziomie receptorów.

Kiedy alergen wnika do organizmu osoby uczulonej, dochodzi do kaskady reakcji immunologicznych. Komórki tuczne rozpoznają alergen poprzez przeciwciała IgE znajdujące się na ich powierzchni. To rozpoznanie prowadzi do degranulacji – procesu, w którym komórki tuczne uwalniają zawartość swoich ziarnistości, w tym histaminę. Uwolniona histamina wiąże się z receptorami H1 na komórkach docelowych, co prowadzi do rozwoju objawów alergicznych.

Leki przeciwhistaminowe oddziałują na ten proces na trzech głównych poziomach:

1. Blokowanie receptorów H1 – to główny mechanizm działania wszystkich leków przeciwhistaminowych. Wiążą się one z receptorami H1, zapobiegając przyłączeniu się histaminy i wywołaniu reakcji alergicznej.
2. Hamowanie uwalniania mediatorów zapalnych – niektóre nowsze leki przeciwhistaminowe, szczególnie III generacji, mogą również hamować uwalnianie innych mediatorów zapalnych, takich jak leukotrieny czy cytokiny, co dodatkowo zmniejsza nasilenie reakcji alergicznej.
3. Działanie przeciwzapalne – niektóre leki przeciwhistaminowe wykazują dodatkowe działanie przeciwzapalne, niezależne od blokowania receptorów histaminowych, co może być korzystne w przewlekłych schorzeniach alergicznych.

Efekty działania leków przeciwhistaminowych obejmują:

• Zmniejszenie obrzęku błon śluzowych
• Redukcję wydzielania śluzu
• Ograniczenie świądu i kichania
• Zmniejszenie zaczerwienienia i obrzęku skóry

Warto zauważyć, że skuteczność leków przeciwhistaminowych jest największa, gdy są one stosowane profilaktycznie, przed kontaktem z alergenem. Po rozwinięciu się pełnej reakcji alergicznej, gdy do procesu zapalnego włączają się inne mediatory zapalne, efektywność tych leków może być mniejsza.

Podział leków przeciwhistaminowych

Leki przeciwhistaminowe dzielą się na trzy główne generacje, które różnią się strukturą chemiczną, profilem działania oraz potencjalnymi efektami ubocznymi.

Leki przeciwhistaminowe I generacji

Leki pierwszej generacji zostały wprowadzone do lecznictwa ponad 70 lat temu. Charakteryzują się one niższą selektywnością w stosunku do receptora H1, co oznacza, że blokują również inne receptory, prowadząc do szeregu działań niepożądanych.

Charakterystyka leków I generacji:

• Łatwo przenikają przez barierę krew-mózg, co powoduje działanie uspokajające i nasenne
• Blokują również receptory muskarynowe, adrenergiczne i serotoninergiczne
• Mają stosunkowo krótki czas działania (4-6 godzin), co wymaga częstego dawkowania
• Wywołują liczne działania niepożądane, takie jak senność, upośledzenie funkcji poznawczych, suchość w ustach, zaburzenia widzenia czy trudności w oddawaniu moczu

Najważniejsze leki przeciwhistaminowe I generacji:

1. Pochodne etyloaminy:
   • Klemastyna (Clemastinum) – podawana doustnie oraz we wstrzyknięciach, charakteryzuje się dłuższym czasem działania i słabszym działaniem nasennym w porównaniu do innych leków z tej grupy
   • Difenhydramina – stosowana doustnie, donosowo i do oczu, ma silne działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, obecnie głównie w preparatach złożonych
   • Dimenhydrynat – popularnie stosowany w lekach na chorobę lokomocyjną
2. Pochodne etylenodiaminy:
   • Mepiramina – stosowana w złożonych preparatach donosowych
   • Antazolina – używana w kroplach ocznych oraz w postaci wstrzyknięć w przypadkach, gdy inne terapie zawiodły
3. Pochodne alkiloaminy:
   • Dimetinden – stosowany głównie w skórnych odczynach alergicznych, zmniejsza świąd skóry
   • Chlorfeniramina, feniramina – często występują w preparatach złożonych, np. lekach na przeziębienie i grypę
4. Pochodne piperazyny:
   • Hydroksyzyna – stosowana w alergiach skórnych oraz jako lek przeciwlękowy
   • Cynaryzyna – używana jako doustny lek przeciwalergiczny, także w leczeniu zawrotów głowy i migren

Pomimo licznych działań niepożądanych, leki I generacji wciąż znajdują zastosowanie w określonych sytuacjach klinicznych, takich jak:

• Ostre reakcje alergiczne wymagające szybkiego działania
• Leczenie objawów alergii u pacjentów, u których pożądane jest działanie uspokajające
• Choroby skóry przebiegające z nasilonym świądem
• Choroba lokomocyjna
• Jako składnik preparatów złożonych stosowanych w przeziębieniu i grypie

Leki przeciwhistaminowe II generacji

Leki przeciwhistaminowe II generacji pojawiły się w latach 80. XX wieku jako odpowiedź na potrzebę stworzenia preparatów pozbawionych działań niepożądanych typowych dla leków I generacji. Charakteryzują się one wyższą selektywnością wobec receptorów H1 i minimalnym przenikaniem przez barierę krew-mózg.

Charakterystyka leków II generacji:

• Wysoka selektywność w stosunku do receptorów H1
• Minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg, co przekłada się na brak lub niewielkie działanie sedatywne
• Dłuższy czas działania (12-24 godziny), umożliwiający dawkowanie raz lub dwa razy na dobę
• Znacznie mniej działań niepożądanych w porównaniu do leków I generacji
• Minimalny wpływ na funkcje poznawcze i psychomotoryczne

Najważniejsze leki przeciwhistaminowe II generacji:

• Cetyryzyna – pochodna piperazyny, szeroko stosowana w różnych postaciach alergii
• Loratadyna – lek o długim czasie działania, metabolizowany w wątrobie
• Mizolastyna – działa przeciwalergicznie i przeciwzapalnie
• Azelastyna – dostępna w formie donosowej i do oczu, działa miejscowo
• Bilastyna – nowszy lek charakteryzujący się bardzo korzystnym profilem bezpieczeństwa

Leki II generacji są obecnie najczęściej przepisywanymi lekami przeciwhistaminowymi ze względu na ich skuteczność i bezpieczeństwo. Są one szczególnie zalecane:

• W przewlekłych chorobach alergicznych wymagających długotrwałego leczenia
• U pacjentów aktywnych zawodowo, prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny
• W alergicznym nieżycie nosa, zapaleniu spojówek i pokrzywce

Leki przeciwhistaminowe III generacji

Leki III generacji są w istocie metabolitami lub izomerami leków II generacji, charakteryzującymi się jeszcze wyższą selektywnością i mniejszą liczbą działań niepożądanych. Niektórzy specjaliści kwestionują zasadność wyodrębniania tej grupy jako oddzielnej generacji, uznając je raczej za udoskonalone leki II generacji.

Charakterystyka leków III generacji:

• Są to aktywne metabolity lub optycznie czynne izomery leków II generacji
• Charakteryzują się jeszcze wyższą selektywnością wobec receptorów H1
• Praktycznie nie przenikają przez barierę krew-mózg
• Mają minimalny potencjał interakcji z innymi lekami
• Wykazują dodatkowe działanie przeciwzapalne, niezależne od blokowania receptorów histaminowych
• Praktycznie nie powodują działań niepożądanych

Najważniejsze leki przeciwhistaminowe III generacji:

• Desloratadyna – aktywny metabolit loratadyny, o silniejszym i dłuższym działaniu
• Lewocetyryzyna – aktywny izomer cetyryzyny, charakteryzujący się wyższą skutecznością i mniejszą liczbą działań niepożądanych
• Feksofenadyna – aktywny metabolit terfenadyny, pozbawiony działania kardiotoksycznego
• Bilastyna – czasem zaliczana do III generacji ze względu na bardzo korzystny profil farmakologiczny

Leki III generacji są szczególnie zalecane:

• U pacjentów z ciężkimi postaciami alergii
• W przypadkach opornych na leczenie lekami II generacji
• U osób, które muszą zachować pełną sprawność psychofizyczną
• Przy konieczności długotrwałego stosowania leków przeciwhistaminowych

Wskazania do stosowania leków przeciwhistaminowych

Leki przeciwhistaminowe znajdują zastosowanie w szerokim spektrum schorzeń alergicznych i niealergicznych. Główne wskazania obejmują:

Schorzenia alergiczne

1. Alergiczny nieżyt nosa (sezonowy i całoroczny)
   • Zmniejszają kichanie, świąd nosa, wodnisty wyciek z nosa i zatkanie nosa
   • Są lekami pierwszego wyboru w tej chorobie, często stosowane w połączeniu z glikokortykosteroidami donosowymi
2. Alergiczne zapalenie spojówek
   • Łagodzą świąd, zaczerwienienie i łzawienie oczu
   • Dostępne w formie kropli do oczu lub leków doustnych
3. Pokrzywka
   • Zmniejszają świąd i wysypkę
   • Szczególnie skuteczne w pokrzywce ostrej
   • W pokrzywce przewlekłej często konieczne jest stosowanie wyższych dawek lub kombinacji leków
4. Atopowe zapalenie skóry
   • Łagodzą świąd skóry, który jest jednym z najbardziej dokuczliwych objawów tej choroby
   • Stanowią uzupełnienie podstawowej terapii miejscowej
5. Reakcje alergiczne na leki, pokarmy i ukąszenia owadów
   • Zmniejszają objawy skórne takie jak pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
   • Stanowią element postępowania w reakcjach anafilaktycznych (po zastosowaniu adrenaliny)

Inne wskazania

1. Choroba lokomocyjna
   • Głównie leki I generacji (np. dimenhydrynat) ze względu na działanie na układ przedsionkowy
2. Bezsenność
   • Niektóre leki I generacji (np. difenhydramina, hydroksyzyna) ze względu na działanie sedatywne
3. Świąd różnego pochodzenia
   • W przebiegu chorób skóry, chorób wątroby, niewydolności nerek
4. Jako środki przeciwkaszlowe
   • Niektóre leki I generacji mają działanie przeciwkaszlowe i są składnikiem złożonych preparatów na kaszel
5. Sedacja przed zabiegami diagnostycznymi lub terapeutycznymi
   • Głównie hydroksyzyna

Formy i drogi podania leków przeciwhistaminowych

Leki przeciwhistaminowe są dostępne w różnorodnych postaciach farmaceutycznych, co umożliwia ich zastosowanie w zależności od rodzaju schorzenia i preferencji pacjenta:

Formy doustne

• Tabletki – najbardziej powszechna forma, dogodna dla większości pacjentów
• Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej – szczególnie przydatne dla dzieci i osób mających trudności z połykaniem
• Syropy – preferowane w pediatrii oraz u osób z trudnościami w połykaniu
• Krople doustne – umożliwiają precyzyjne dawkowanie, szczególnie u małych dzieci

Formy miejscowe

• Krople do oczu – zawierające np. azelastynę, olopatadynę, stosowane w alergicznym zapaleniu spojówek
• Aerozole do nosa – zawierające np. azelastynę, używane w alergicznym nieżycie nosa
• Żele i kremy – zawierające dimetinden, stosowane na skórę w przypadku świądu, pokrzywki czy reakcji po ukąszeniach owadów

Formy parenteralne

• Roztwory do wstrzykiwań – zawierające np. klemastynę, antazolinę, stosowane w ciężkich reakcjach alergicznych, gdy podanie doustne jest niemożliwe lub pożądany jest szybki efekt

Wybór odpowiedniej formy leku zależy od:

• Rodzaju i nasilenia objawów alergicznych
• Wieku i preferencji pacjenta
• Współistniejących chorób
• Potrzeby szybkiego działania leku
• Możliwości stosowania się do zaleceń (compliance)

Skutki uboczne i przeciwwskazania

Skutki uboczne leków przeciwhistaminowych różnią się znacząco w zależności od generacji leku. Leki I generacji mają znacznie więcej działań niepożądanych niż nowsze preparaty.

Skutki uboczne leków przeciwhistaminowych I generacji

1. Działania na ośrodkowy układ nerwowy:
   • Senność i otępienie
   • Zaburzenia koncentracji i pamięci
   • Zmęczenie i spowolnienie reakcji
   • Zawroty głowy
   • Zaburzenia koordynacji ruchowej
2. Działania antycholinergiczne:
   • Suchość w jamie ustnej i nosie
   • Zaburzenia widzenia (rozszerzenie źrenic, zaburzenia akomodacji)
   • Zaparcia
   • Zatrzymanie moczu, szczególnie u mężczyzn z przerostem prostaty
   • Tachykardia
3. Inne działania niepożądane:
   • Zaburzenia rytmu serca
   • Wzrost apetytu i przyrost masy ciała
   • Reakcje paradoksalne (pobudzenie zamiast sedacji, szczególnie u dzieci)
   • Obniżenie progu drgawkowego

Skutki uboczne leków przeciwhistaminowych II i III generacji

Leki nowszych generacji mają znacznie mniej działań niepożądanych, jednak mogą wystąpić:

• Łagodna senność (u niewielkiego odsetka pacjentów)
• Bóle głowy
• Uczucie suchości w jamie ustnej (znacznie rzadziej niż przy lekach I generacji)
• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka)
• Reakcje alergiczne na składniki preparatu

Przeciwwskazania do stosowania leków przeciwhistaminowych

Przeciwwskazania różnią się w zależności od generacji leku:

Dla leków I generacji:

• Jaskra z wąskim kątem przesączania
• Przerost gruczołu krokowego
• Zaburzenia rytmu serca
• Padaczka lub stany obniżonego progu drgawkowego
• Czynności wymagające zwiększonej koncentracji (prowadzenie pojazdów, obsługa maszyn)
• Ciąża i karmienie piersią (w wielu przypadkach)

Dla leków II i III generacji:

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub pomocniczą
• Ciężka niewydolność nerek (w przypadku niektórych leków)
• Ostrożność w przypadku zaburzeń rytmu serca (dotyczy niektórych leków)

Interakcje z innymi lekami

Leki przeciwhistaminowe, szczególnie I generacji, mogą wchodzić w interakcje z:

• Alkoholem i innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy
• Lekami antycholinergicznymi
• Inhibitorami MAO
• Niektórymi antybiotykami makrolidowymi
• Lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli

Leki II i III generacji wykazują znacznie mniej interakcji, co czyni je bezpieczniejszymi w stosowaniu, szczególnie u pacjentów przyjmujących wiele leków jednocześnie.

Zasady stosowania leków przeciwhistaminowych

Prawidłowe stosowanie leków przeciwhistaminowych jest kluczowe dla osiągnięcia maksymalnej skuteczności terapeutycznej przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Dawkowanie

Dawkowanie leków przeciwhistaminowych zależy od wielu czynników:

• Rodzaju i nasilenia objawów alergicznych
• Wieku i masy ciała pacjenta
• Rodzaju stosowanego leku
• Współistniejących chorób, szczególnie zaburzeń czynności wątroby i nerek

Ogólne zasady dawkowania:

• Leki I generacji zazwyczaj wymagają podawania 3-4 razy na dobę ze względu na krótki czas działania
• Leki II i III generacji najczęściej stosuje się raz dziennie
• W ciężkich przypadkach alergii, np. w przewlekłej pokrzywce, dawkowanie może zostać zwiększone, nawet do 4-krotności standardowej dawki

Czas stosowania

Czas terapii lekami przeciwhistaminowymi zależy od rodzaju schorzenia:

• W alergii sezonowej (np. na pyłki) – przez cały okres ekspozycji na alergen, najlepiej rozpoczynając leczenie przed sezonem pylenia
• W alergii całorocznej – długotrwale, często przez miesiące lub lata
• W pokrzywce ostrej – zazwyczaj przez kilka dni do ustąpienia objawów
• W pokrzywce przewlekłej – długotrwale, często przez wiele miesięcy

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci:

• Nie wszystkie leki przeciwhistaminowe są zarejestrowane do stosowania u dzieci
• Dawkowanie jest ściśle zależne od wieku i masy ciała
• U dzieci preferowane są syropy lub tabletki rozpuszczalne w jamie ustnej
• Należy unikać leków I generacji u małych dzieci ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych

Osoby starsze:

• Zazwyczaj konieczna jest modyfikacja dawkowania
• Należy unikać leków I generacji ze względu na nasilone działania antycholinergiczne i ryzyko upadków
• Preferowane są leki II i III generacji ze względu na lepszy profil bezpieczeństwa

Kobiety w ciąży i karmiące piersią:

• Decyzja o stosowaniu leków przeciwhistaminowych powinna być zawsze skonsultowana z lekarzem
• Niektóre leki II generacji (np. loratadyna, cetyryzyna) są uważane za względnie bezpieczne w ciąży
• W okresie karmienia piersią należy uwzględnić przenikanie leku do mleka matki

Pacjenci z chorobami wątroby i nerek:

• Może być konieczna modyfikacja dawkowania lub wybór leku, który jest mniej zależny od metabolizmu wątrobowego lub wydalania nerkowego
• W ciężkiej niewydolności nerek niektóre leki mogą być przeciwwskazane

Naturalne alternatywy i metody wspomagające leczenie alergii

Choć leki przeciwhistaminowe stanowią podstawę farmakologicznego leczenia alergii, wiele osób poszukuje naturalnych metod wspomagających terapię. Niektóre z tych metod mają udokumentowane działanie przeciwalergiczne, jednak należy pamiętać, że w przypadku poważnych reakcji alergicznych nie powinny one zastępować konwencjonalnego leczenia.

Suplementy i zioła o działaniu przeciwalergicznym

1. Kwercetyna – naturalny flawonoid o działaniu antyhistaminowym, występujący w wielu owocach i warzywach (jabłka, cebula, brokuły, zielona herbata)
2. Zielona herbata – zawiera katechiny o działaniu przeciwzapalnym i antyoksydacyjnym
3. Rumianek – wykazuje działanie przeciwzapalne i łagodzące podrażnienia
4. Czarnuszka siewna – olej z czarnuszki może zmniejszać objawy alergicznego nieżytu nosa
5. Bromelaina – enzym z ananasa, może zmniejszać nasilenie reakcji alergicznych
6. Skrzyp polny – tradycyjnie stosowany przy alergiach skórnych
7. Perilla (pachnotka) – zioło stosowane w medycynie azjatyckiej, może hamować wydzielanie histaminy

Metody niefarmakologiczne

1. Płukanie nosa roztworem soli fizjologicznej – pomaga mechanicznie usuwać alergeny z błony śluzowej nosa
2. Dieta eliminacyjna – w przypadku alergii pokarmowych, polega na eliminacji uczulających pokarmów
3. Unikanie alergenów – podstawowa metoda profilaktyki, np. stosowanie filtrów przeciwpyłkowych, pościeli przeciwroztoczowej
4. Immunoterapia swoista (odczulanie) – jedyna metoda przyczynowego leczenia alergii, polegająca na podawaniu stopniowo zwiększanych dawek alergenu
5. Techniki relaksacyjne – mogą być pomocne, gdyż stres może nasilać objawy alergii
6. Akupunktura – niektóre badania sugerują skuteczność w łagodzeniu objawów alergicznego nieżytu nosa

Dieta przeciwalergiczna

Odpowiednia dieta może wspierać organizm w walce z alergią:

• Zwiększenie spożycia kwasów omega-3 (tłuste ryby morskie, orzechy włoskie, siemię lniane)
• Dieta bogata w antyoksydanty (kolorowe warzywa i owoce)
• Probiotyki (jogurty, kefiry, kiszonki) – mogą wspierać prawidłową funkcję układu immunologicznego
• Przyprawy o działaniu przeciwzapalnym (kurkuma, imbir, czosnek)

Warto pamiętać, że naturalne metody stanowią uzupełnienie, a nie alternatywę dla konwencjonalnego leczenia. W przypadku ciężkich reakcji alergicznych zawsze należy konsultować się z lekarzem.

Bibliografia

1. Simons FER, Simons KJ. Histamine and H1-antihistamines: Celebrating a century of progress. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2011;128(6):1139-1150.e4. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.09.005
2. Church MK, Church DS. Pharmacology of antihistamines. Indian Journal of Dermatology. 2013;58(3):219-224. DOI: 10.4103/0019-5154.110832
3. Kawauchi H, Yanai K, Wang DY, Itahashi K, Okubo K. Antihistamines for allergic rhinitis treatment from the viewpoint of nonsedative properties. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(1):213. DOI: 10.3390/ijms20010213
4. Yanai K, Rogala B, Chugh K, Paraskakis E, Pampura AN, Boev R. Safety considerations in the management of allergic diseases: focus on antihistamines. Current Medical Research and Opinion. 2012;28(4):623-642. DOI: 10.1185/03007995.2012.672405
5. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, et al. The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73(7):1393-1414. DOI: 10.1111/all.13397
6. Oppenheimer JJ, Casale TB. Next generation antihistamines: Therapeutic rationale, accomplishments and advances. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2010;19(2):181-194. DOI: 10.1517/13543780903535279
7. Simons FER. Advances in H1-antihistamines. New England Journal of Medicine. 2004;351(21):2203-2217. DOI: 10.1056/NEJMra033121
8. Shimizu T, Nishihira J, Watanabe H, Abe R, Honda A, Ishibashi T, et al. Cetirizine, an H1-receptor antagonist, suppresses the expression of macrophage migration inhibitory factor: its potential anti-inflammatory action. Clinical & Experimental Allergy. 2004;34(1):103-109. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2004.01837.x
9. Okubo K, Kurono Y, Ichimura K, Enomoto T, Okamoto Y, Kawauchi H, et al. Japanese guidelines for allergic rhinitis 2017. Allergology International. 2017;66(2):205-219. DOI: 10.1016/j.alit.2016.11.001
10. Dykewicz MS, Wallace DV, Baroody F, Bernstein J, Craig T, Finegold I, et al. Treatment of seasonal allergic rhinitis: An evidence-based focused 2017 guideline update. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2017;119(6):489-511.e41. DOI: 10.1016/j.anai.2017.08.012
11. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63 Suppl 86:8-160. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2007.01620.x
12. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, Craig T, Dreyfus D, Hsieh F, et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2014;133(5):1270-1277. DOI: 10.1016/j.jaci.2014.02.036