Elektrolity – kluczowa rola w organizmie, objawy niedoboru i sposoby uzupełniania

Elektrolity to niezbędne dla życia jony mineralne rozpuszczone w płynach ustrojowych organizmu, od których zależy właściwe funkcjonowanie niemal wszystkich narządów i układów. Są one kluczowe dla utrzymania gospodarki wodno-elektrolitowej, prawidłowego przewodzenia impulsów nerwowych oraz pracy mięśni, w tym serca. W dzisiejszych czasach, gdy intensywny tryb życia, nadmierna aktywność fizyczna, nieprawidłowe nawyki żywieniowe czy różne stany chorobowe mogą prowadzić do zaburzeń elektrolitowych, szczególnie ważne jest zrozumienie ich roli i umiejętność rozpoznawania objawów niedoboru. Badania wskazują, że nawet łagodne zaburzenia elektrolitowe mogą znacząco wpływać na samopoczucie i wydolność organizmu, a w skrajnych przypadkach prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych. Na szczęście, z pomocą przychodzą zarówno naturalne metody uzupełniania elektrolitów poprzez odpowiednio zbilansowaną dietę, jak i dostępne bez recepty preparaty apteczne, które szybko i skutecznie wyrównują deficyty.

Czym są elektrolity?

Elektrolity to wodne roztwory jonów, czyli atomów pierwiastków posiadających ładunek elektryczny – dodatni (kationy) lub ujemny (aniony). Dzięki temu ładunkowi elektrolity mają zdolność przewodzenia prądu elektrycznego w roztworach wodnych. Ta właściwość jest kluczowa dla funkcjonowania organizmu, ponieważ umożliwia przekazywanie impulsów elektrycznych między komórkami.

Najważniejsze elektrolity występujące w organizmie człowieka to:

• Sód (Na+)
• Potas (K+)
• Wapń (Ca2+)
• Magnez (Mg2+)
• Chlorki (Cl-)
• Fosforany (PO4³-)
• Wodorowęglany (HCO3-)

Elektrolity występują w organizmie w postaci soli i są połączone z innymi substancjami, takimi jak chlorek sodu, chlorek potasu, wodorowęglan wapnia lub sodu, siarczki czy cytryniany. Znajdują się we krwi, osoczu, płynach tkankowych oraz wewnątrz komórek. Ich stężenie jest ściśle regulowane przez organizm, a nawet niewielkie odchylenia od normy mogą powodować zaburzenia w funkcjonowaniu wielu układów.

Rola elektrolitów w organizmie

Każdy z elektrolitów pełni określone funkcje w organizmie, wzajemnie się uzupełniając i współdziałając ze sobą. Ich obecność jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania całego organizmu.

Sód

Sód jest głównym kationem występującym w płynach pozakomórkowych. Do jego najważniejszych funkcji należy:

• Regulacja objętości płynów krążących w organizmie
• Utrzymywanie ciśnienia tętniczego krwi
• Kontrola wymiany wody pomiędzy komórkami a środowiskiem zewnętrznym (utrzymywanie równowagi osmotycznej)
• Udział w przewodzeniu impulsów nerwowych
• Wspólnie z potasem odpowiada za gospodarkę kwasowo-zasadową

Sód odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu prawidłowego nawodnienia organizmu, będąc najbardziej aktywnym osmotycznie składnikiem płynu międzykomórkowego.

Potas

Potas jest głównym kationem środowiska wewnątrzkomórkowego. Pełni funkcje antagonistyczne w stosunku do sodu. Do jego głównych zadań należy:

• Zmniejszanie objętości płynów zewnątrzkomórkowych w organizmie
• Kontrolowanie ilości wody w ciele
• Regulowanie poziomu pH komórek
• Prawidłowe przewodnictwo nerwowe
• Regulowanie skurczu mięśni, w tym najważniejszego – mięśnia sercowego
• Wspieranie utrzymania prawidłowego ciśnienia krwi

Prawidłowa równowaga między stężeniem sodu i potasu jest kluczowa dla odpowiedniego funkcjonowania komórek oraz przekazywania impulsów nerwowych.

Wapń

Wapń jest pierwiastkiem występującym głównie w kościach i zębach (99% całkowitej zawartości wapnia w organizmie), ale również pełni istotne funkcje jako elektrolit w płynach ustrojowych. Do jego najważniejszych zadań należy:

• Budowa i wzmacnianie kości oraz zębów
• Regulacja procesu krzepnięcia krwi
• Udział w przewodzeniu impulsów nerwowych
• Regulacja skurczów mięśni
• Aktywacja enzymów uczestniczących w różnych procesach metabolicznych

Za regulowanie stężenia wapnia w organizmie odpowiadają tarczyca i gruczoł przytarczyczny poprzez wydzielanie hormonów – kalcytoniny (zmniejsza wchłanianie wapnia w jelitach, zwiększa jego wydalanie przez nerki i zmniejsza uwalnianie wapnia z kości) oraz parathormonu (działa odwrotnie do kalcytoniny).

Magnez

Magnez jest kation wewnątrzkomórkowym, który współdziała z wieloma innymi pierwiastkami, szczególnie z wapniem. Do jego podstawowych funkcji należy:

• Budowa kości (około 60% magnezu w organizmie znajduje się w kościach)
• Udział w procesie krzepnięcia krwi
• Regulacja skurczu mięśni
• Kataliza wielu reakcji enzymatycznych (uczestniczy w ponad 300 procesach enzymatycznych)
• Udział w procesach termoregulacji
• Regulacja ciśnienia tętniczego krwi
• Stabilizacja błon komórkowych
• Wspomaganie produkcji energii na poziomie komórkowym poprzez udział w syntezie ATP

Magnez jest nazywany „pierwiastkiem życia”, ponieważ jego obecność jest niezbędna do prawidłowego przebiegu niemal wszystkich procesów metabolicznych.

Jony chlorkowe i fosforanowe

To podstawowe jony o ujemnym ładunku elektrycznym (aniony), które uczestniczą w regulowaniu gospodarki wodno-elektrolitowej oraz utrzymaniu równowagi kwasowo-zasadowej.

Jony chlorkowe:

• Współpracują z jonami sodu w regulacji gospodarki wodnej organizmu
• Uczestniczą w utrzymaniu równowagi kwasowo-zasadowej
• Są składnikiem kwasu solnego w żołądku
• Biorą udział w transporcie dwutlenku węgla w krwinkach czerwonych

Jony fosforanowe:

• Odpowiadają za budowę kości
• Uczestniczą w gospodarce wapniowej organizmu
• Są kluczowym składnikiem DNA i RNA
• Biorą udział w magazynowaniu i uwalnianiu energii (ATP)
• Uczestniczą w regulacji pH krwi (buforowanie)

Przyczyny niedoboru elektrolitów

Nadmierna utrata elektrolitów i wody z organizmu jest bardzo niebezpieczna, zwłaszcza dla osób starszych, dzieci oraz przewlekle chorych. W skrajnych przypadkach może nawet dojść do poważnego zagrożenia zdrowia i życia. Najczęstsze przyczyny niedoboru elektrolitów to:

Nadmierna utrata elektrolitów

• Intensywny wysiłek fizyczny – podczas wysiłku organizm traci elektrolity wraz z potem
• Amatorskie lub zawodowe uprawianie sportu – regularne treningi powodują ciągłą utratę elektrolitów, które muszą być systematycznie uzupełniane
• Biegunka lub wymioty – zaburzenia żołądkowo-jelitowe prowadzą do szybkiej utraty elektrolitów
• Spożywanie alkoholu – alkohol działa moczopędnie, zwiększając wydalanie wody i elektrolitów z organizmu
• Infekcje z towarzyszącą im wysoką gorączką – wzmożona potliwość prowadzi do utraty elektrolitów
• Nadmierne pocenie się – szczególnie w czasie upałów lub podczas wysokiej gorączki
• Przewlekły stres – może przyspieszyć wydalanie magnezu z organizmu

Niewystarczające dostarczanie elektrolitów

• Niedostateczna podaż płynów – zbyt mała ilość wypijanych płynów, szczególnie w gorące dni
• Restrykcyjne diety – drastyczne ograniczenie spożycia pokarmów lub głodówki
• Niezbilansowana dieta – uboga w produkty zawierające elektrolity
• Zaburzenia wchłaniania – choroby przewodu pokarmowego upośledzające wchłanianie składników odżywczych

Wpływ leków i chorób

• Stosowanie leków moczopędnych (diuretyków) – zwiększają wydalanie elektrolitów z moczem
• Leki przeczyszczające – nadużywanie może prowadzić do niedoboru elektrolitów
• Inhibitory pompy protonowej – długotrwałe stosowanie może upośledzać wchłanianie magnezu
• Choroby nerek – zaburzają gospodarkę elektrolitową
• Zaburzenia hormonalne – mogą wpływać na równowagę elektrolitową, np. niedoczynność przytarczyc wpływa na poziom wapnia

Typy odwodnienia związane z zaburzeniami elektrolitowymi

W zależności od proporcji utraconych elektrolitów i wody, możemy wyróżnić trzy główne rodzaje odwodnienia:

Odwodnienie izotoniczne

Dochodzi do niego, gdy organizm traci wodę i elektrolity w podobnych proporcjach. Występuje spadek poziomu płynów w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, przy jednoczesnym zachowaniu ich ilości w części wewnątrzkomórkowej. Przyczynami mogą być intensywne wymioty, biegunka, niedrożność jelit oraz krwotoki.

Objawy:

• Spadek ciśnienia tętniczego
• Suchość skóry i błon śluzowych
• Osłabienie
• Apatia
• Spowolnienie reakcji na bodźce zewnętrzne
• W ciężkich przypadkach – uszkodzenie funkcji nerek lub śpiączka

Odwodnienie hipertoniczne

Powstaje wskutek utraty wody bez elektrolitów lub niewystarczającej podaży wody. Charakteryzuje się wzrostem ciśnienia osmotycznego płynu zewnątrzkomórkowego, co powoduje przesuwanie się wody z przestrzeni śródkomórkowej do zewnątrzkomórkowej.

Najczęściej występuje u:

• Niemowląt i osób starszych
• Pacjentów z zaburzeniami ośrodka pragnienia
• Osób nieprzytomnych
• Pacjentów z gorączką lub wodnistą biegunką
• Osób hiperwentylowanych

Objawy:

• Silne pragnienie
• Suchość skóry i błon śluzowych
• Problemy z koncentracją
• Niepokój, splątanie
• Zwiększona gęstość moczu
• Gorączka pochodzenia mózgowego

Odwodnienie hipotoniczne

Powstaje najczęściej na skutek utraty płynów izotonicznych i uzupełniania ich wodą bez elektrolitów. Obserwuje się obniżenie ciśnienia osmotycznego w przestrzeni zewnątrzkomórkowej i przesunięcie płynów do przestrzeni wewnątrzkomórkowej.

Objawy:

• Tachykardia
• Zawroty głowy
• Hipotonia ortostatyczna
• Nudności, wymioty
• Bóle głowy
• Skurcze mięśni
• Gorączka
• Zaburzenia świadomości

Objawy niedoboru elektrolitów

Objawy niedoboru elektrolitów mogą być różnorodne i zależą od tego, którego elektrolitu dotyczy deficyt, a także od stopnia niedoboru. Początkowe objawy mogą być niespecyficzne i trudne do zidentyfikowania, dlatego warto znać charakterystyczne symptomy wskazujące na zaburzenia elektrolitowe.

Ogólne objawy niedoboru elektrolitów

• Osłabienie i zmęczenie
• Senność lub problemy ze snem
• Zaburzenia koncentracji
• Drżenia i skurcze mięśni
• Bóle i zawroty głowy
• Nudności
• Zmiany ciśnienia krwi
• Zaburzenia rytmu serca
• Obrzęki
• Nadmierne pragnienie
• Biegunka lub zaparcia
• Ogólne pogorszenie samopoczucia

Charakterystyczne objawy niedoboru poszczególnych elektrolitów

Niedobór sodu (hiponatremia)

• Osłabienie i zmęczenie
• Nadmierna senność
• Częste bóle głowy
• Skurcze mięśni
• Nudności i wymioty
• Osłabienie koncentracji
• Splątanie i dezorientacja
• W ciężkich przypadkach – drgawki, śpiączka

Niedobór potasu (hipokaliemia)

• Osłabienie siły mięśniowej
• Wzmożone uczucie pragnienia
• Częsta potrzeba oddawania moczu
• Zaburzenia pracy serca (arytmie)
• Apatia lub nadpobudliwość
• Senność
• Nietolerancja zimna
• Zaparcia
• Parestezje (uczucie mrowienia w kończynach)

Niedobór wapnia (hipokalcemia)

• Skurcze powiek
• Drętwienie palców dłoni i stóp
• Drętwienie wokół ust
• Łamliwość włosów i paznokci
• Zaburzenia pracy żołądka i jelit
• Tężyczka (bolesne, mimowolne skurcze mięśni)
• Osłabienie kości
• Zaburzenia rytmu serca
• Drgawki (w ciężkich przypadkach)

Niedobór magnezu (hipomagnezemia)

• Skurcze mięśni
• Drętwienie kończyn
• Nieregularna praca serca
• Drżenia kończyn i języka
• Nadpobudliwość nerwowa
• Bezsenność
• Apatia
• Bóle głowy
• Problemy z koncentracją
• Zwiększona wrażliwość na stres

Niedobór chlorków (hipochloremia)

• Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej
• Osłabienie
• Letarg
• Zaburzenia oddychania
• Skurcze mięśni

Niedobór fosforanów (hipofosfatemia)

• Osłabienie mięśni
• Zaburzenia oddychania
• Problemy neurologiczne
• Osteopenia lub osteoporoza (przy długotrwałym niedoborze)
• Zaburzenia hemostazy (krwawienia)

Diagnostyka zaburzeń elektrolitowych

Jednym z podstawowych badań umożliwiających ocenę stężenia elektrolitów w organizmie jest jonogram. Jest to badanie krwi, które pozwala określić stężenie najważniejszych elektrolitów, takich jak sód, potas, wapń, magnez, chlorki i fosforany.

Badanie elektrolitów – jonogram

Jonogram polega na pobraniu próbki krwi, a następnie oznaczeniu stężenia poszczególnych jonów. Badanie najlepiej wykonać rano, na czczo, po upływie około 12 godzin od ostatniego posiłku. Przed badaniem nie zaleca się wprowadzania gwałtownych zmian w diecie ani podejmowania intensywnego wysiłku fizycznego.

Prawidłowe wartości stężenia elektrolitów we krwi

Wartości referencyjne mogą nieznacznie różnić się w zależności od laboratorium, ale typowe zakresy prawidłowe dla osób dorosłych przedstawia poniższa tabela:

Elektrolit	Zakres prawidłowy
Sód	135-145 mmol/l
Potas	3,5-5,5 mmol/l
Wapń całkowity	2,25-2,75 mmol/l
Magnez	0,65-1,2 mmol/l
Chlorki	98-110 mmol/l
Fosforany	0,9-1,6 mmol/l

Wszystkie odchylenia od norm powinny być skonsultowane z lekarzem, ponieważ mogą wskazywać na zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej lub inne problemy zdrowotne.

Kiedy uzupełniać elektrolity?

Istnieje wiele sytuacji, w których warto zadbać o odpowiednie uzupełnienie elektrolitów:

Podczas upałów

W trakcie upałów organizm intensywnie się poci, tracąc nie tylko wodę, ale także elektrolity. Szczególnie narażone są osoby starsze, dzieci oraz osoby przebywające długo na słońcu lub wykonujące pracę fizyczną w wysokiej temperaturze. Aby zapobiec odwodnieniu i zaburzeniom elektrolitowym, należy:

• Systematycznie pić wodę mineralną, która posiada bogaty skład minerałów
• Spożywać świeże warzywa i owoce, które są naturalnym źródłem elektrolitów
• W razie potrzeby sięgnąć po elektrolity z apteki
• Unikać intensywnego wysiłku fizycznego w najgorętszej porze dnia

Podczas i po intensywnym wysiłku fizycznym

Podczas treningu organizm traci elektrolity wraz z potem. Dotyczy to zarówno sportowców zawodowych, jak i amatorów, zwłaszcza przy dłuższym lub bardziej intensywnym wysiłku. W takich sytuacjach:

• Przed treningiem zadbaj o odpowiednie nawodnienie organizmu
• W trakcie ćwiczeń regularnie pij wodę mineralną
• Po treningu uzupełnij elektrolity za pomocą napojów izotonicznych lub specjalnych preparatów
• Jeśli trening trwa dłużej niż godzinę, rozważ uzupełnianie elektrolitów już w trakcie wysiłku

W trakcie choroby z biegunką lub wymiotami

Biegunka i wymioty prowadzą do szybkiej utraty wody i elektrolitów, co może skutkować odwodnieniem. Jest to szczególnie niebezpieczne dla dzieci i osób starszych. W takich przypadkach:

• Regularnie przyjmuj małe ilości płynów, najlepiej preparaty nawadniające zawierające elektrolity
• Zimne napoje mogą zmniejszać odruch wymiotny, ponieważ spowalniają skurcze żołądka
• Unikaj soków owocowych, napojów gazowanych i mleka, które mogą nasilać biegunkę
• Jeśli objawy są poważne lub utrzymują się dłużej niż 2 dni, skonsultuj się z lekarzem

Po spożyciu alkoholu

Alkohol działa moczopędnie, co prowadzi do utraty wody i elektrolitów. Dlatego po jego spożyciu warto:

• Pić dużo wody mineralnej
• Sięgnąć po elektrolity w postaci napojów izotonicznych lub gotowych preparatów z apteki
• Spożywać pokarmy bogate w potas, takie jak banany czy pomidory

Podczas przyjmowania niektórych leków

Niektóre leki, zwłaszcza diuretyki (moczopędne) oraz leki przeczyszczające, mogą zwiększać wydalanie elektrolitów z organizmu. W takich przypadkach:

• Konsultuj się regularnie z lekarzem
• Monitoruj poziom elektrolitów poprzez regularne badania krwi
• Uzupełniaj elektrolity zgodnie z zaleceniami lekarza

Osoby szczególnie narażone na niedobory elektrolitów

Należy zwrócić szczególną uwagę na uzupełnianie elektrolitów u:

• Osób starszych (65+), które mają osłabione poczucie pragnienia
• Małych dzieci, u których odwodnienie może nastąpić znacznie szybciej niż u dorosłych
• Osób z chorobami przewlekłymi, zwłaszcza z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi
• Sportowców i osób intensywnie ćwiczących

Jak uzupełniać elektrolity?

Istnieje wiele sposobów na uzupełnienie elektrolitów, od naturalnych metod po specjalistyczne preparaty. Wybór najlepszej metody zależy od indywidualnych potrzeb, stanu zdrowia oraz przyczyny niedoboru elektrolitów.

Naturalne źródła elektrolitów w diecie

Zbilansowana dieta jest podstawowym i najlepszym sposobem na dostarczenie organizmowi niezbędnych elektrolitów. Oto najważniejsze naturalne źródła poszczególnych elektrolitów:

Źródła sodu

• Sól kuchenna (najlepiej jodowana)
• Pieczywo
• Sery żółte
• Wędliny
• Konserwowane warzywa
• Produkty przetworzone
• Woda mineralna (typu wysoko- i średniozmineralizowana)

Źródła potasu

• Banany, awokado
• Suszone morele
• Pomidory i sok pomidorowy
• Ziemniaki
• Orzechy
• Nasiona dyni i słonecznika
• Fasola, soczewica
• Szpinak, brokuły
• Grzyby

Źródła wapnia

• Nabiał (mleko, jogurty, sery)
• Sardynki i łosoś z ośćmi
• Migdały
• Nasiona sezamu i chia
• Brokuły
• Jarmuż, szpinak
• Fortyfikowane napoje roślinne

Źródła magnezu

• Pestki dyni
• Orzechy (zwłaszcza migdały)
• Kakao i gorzka czekolada
• Pełnoziarniste produkty zbożowe
• Kasza gryczana
• Fasola, soczewica
• Banany
• Awokado
• Szpinak

Źródła chlorków

• Sól kuchenna
• Wodorosty morskie
• Oliwki
• Wędzone ryby
• Woda mineralna

Źródła fosforanów

• Produkty pełnoziarniste
• Nabiał
• Mięso, drób
• Ryby
• Orzechy
• Nasiona

Woda mineralna jako źródło elektrolitów

Woda mineralna, szczególnie średnio- i wysokozmineralizowana, może być cennym źródłem elektrolitów. Zawartość minerałów w wodzie zależy od jej rodzaju i źródła, z którego pochodzi. Na etykiecie wody mineralnej można znaleźć informację o zawartości poszczególnych minerałów, co pomaga wybrać wodę najlepiej dostosowaną do indywidualnych potrzeb.

Magnez z wody mineralnej charakteryzuje się wysoką biodostępnością, ponieważ występuje w niej w formie dobrze rozpuszczalnych jonów, które są łatwo wchłaniane przez organizm. Regularne picie 1,5-2 litrów wysoko zmineralizowanej wody bogatej w magnez może pokryć nawet 20-30% dziennego zapotrzebowania na ten pierwiastek.

Domowe sposoby na uzupełnienie elektrolitów

Istnieje wiele prostych przepisów na domowe napoje elektrolitowe, które mogą być skutecznym i ekonomicznym sposobem na uzupełnienie niedoborów:

Podstawowy napój elektrolitowy

Składniki:

• 1 litr wody
• 1/4 łyżeczki soli jodowanej (sód i jod)
• 2-3 łyżki miodu lub syropu klonowego (węglowodany i potas)
• Sok z 1 cytryny (witamina C i potas)

Sposób przygotowania: Wszystkie składniki dokładnie wymieszać. Napój można przechowywać w lodówce przez 2-3 dni.

Napój elektrolitowy z wodą kokosową

Składniki:

• 3 szklanki wody kokosowej (bogata w potas)
• 1 szklanka soku ananasowego (enzymy i minerały)
• 1/4 łyżeczki soli (sód)

Sposób przygotowania: Wszystkie składniki wymieszać. Napój najlepiej spożyć od razu lub przechowywać w lodówce do 24 godzin.

Napój elektrolitowy z zielonej herbaty

Składniki:

• 3-4 torebki zielonej herbaty
• 3 szklanki zimnej wody
• 4 plasterki świeżej cytryny
• 3 gałązki świeżej mięty
• 3-4 łyżki miodu
• 1/4 łyżeczki soli
• 2 cm kawałek imbiru (opcjonalnie)

Sposób przygotowania: Herbatę, cytrynę, miętę i imbir zalać zimną wodą i pozostawić do naciągnięcia na noc. Następnie dodać miód i sól, wymieszać.

Apteczne preparaty elektrolitów

W aptekach dostępne są różnorodne preparaty elektrolitowe, które mogą być skutecznym sposobem na szybkie uzupełnienie niedoborów:

Formy aptecznych preparatów elektrolitowych

• Tabletki musujące do rozpuszczenia w wodzie
• Saszetki z proszkiem do sporządzenia roztworu
• Tabletki do połykania
• Gotowe płyny do spożycia

Rodzaje preparatów elektrolitowych

• Elektrolity dla dorosłych – często wzbogacone o witaminy, przydatne po wysiłku fizycznym, w czasie upałów lub po spożyciu alkoholu
• Elektrolity dla dzieci – zwykle o owocowych smakach, które ułatwiają podanie dzieciom
• Elektrolity dla seniorów – o obniżonej zawartości sodu, często wzbogacone o witaminy
• Elektrolity dla diabetyków – bez cukru lub o zmniejszonej zawartości glukozy

Na co zwrócić uwagę przy wyborze preparatu

• Skład – dopasowany do indywidualnych potrzeb
• Zawartość cukru – niektóre preparaty zawierają znaczne ilości cukru
• Forma preparatu – tabletki musujące są zwykle tańsze i wygodniejsze w użyciu
• Smak – ważny czynnik wpływający na regularność stosowania

Bibliografia

1. Shrimanker I, Bhattarai S. Electrolytes. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. PMID: 31082167
2. Balcı AK, Koksal O, Kose A, et al. General characteristics of patients with electrolyte imbalance admitted to emergency department. World J Emerg Med. 2013;4(2):113-116. PMID: 25215103 DOI: 10.5847/wjem.j.issn.1920-8642.2013.02.005
3. Braun MM, Barstow CH, Pyzocha NJ. Diagnosis and management of sodium disorders: hyponatremia and hypernatremia. Am Fam Physician. 2015;91(5):299-307. PMID: 25822386