Ostra białaczka szpikowa – objawy, diagnostyka i leczenie

Ostra białaczka szpikowa (AML) należy do najgroźniejszych nowotworów układu krwiotwórczego. Charakteryzuje się szybkim i agresywnym przebiegiem, który wymaga natychmiastowej diagnostyki i wdrożenia odpowiedniego leczenia. Choroba ta wywodzi się z komórek szpiku kostnego, które uniezależniają się od mechanizmów regulacyjnych organizmu i namnażają w sposób niekontrolowany. Nieleczona AML prowadzi do śmierci w ciągu zaledwie kilku tygodni lub miesięcy. Mimo poważnego rokowania, dzięki postępom w rozumieniu biologii choroby, diagnostyce molekularnej oraz nowoczesnym metodom terapeutycznym, coraz więcej pacjentów ma szansę na długoletnie przeżycie lub całkowite wyleczenie.

Czym jest ostra białaczka szpikowa?

Ostra białaczka szpikowa (acute myeloid leukemia – AML) to nowotwór złośliwy krwi i szpiku kostnego, wywodzący się z prekursorowych komórek mieloidalnych. W przebiegu AML dochodzi do transformacji nowotworowej niedojrzałych komórek krwiotwórczych, które w normalnych warunkach powinny przekształcić się w dojrzałe krwinki czerwone, białe krwinki (z wyjątkiem limfocytów) oraz płytki krwi.

Na skutek zmian genetycznych komórki prekursorowe (mieloblasty) zaczynają niekontrolowanie się namnażać, nie przechodząc pełnego procesu dojrzewania. Te niedojrzałe, nieprawidłowe komórki, zwane blastami białaczkowymi, gromadzą się w szpiku kostnym, gdzie wypierają prawidłowe komórki krwiotwórcze. Z czasem przedostają się również do krwi obwodowej i mogą tworzyć nacieki w różnych narządach i tkankach.

Wypieranie prawidłowych komórek krwiotwórczych prowadzi do:

• Niedokrwistości (anemii) – na skutek niedoboru czerwonych krwinek
• Neutropenii – niedoboru neutrofilów, rodzaju białych krwinek odpowiedzialnych za zwalczanie infekcji
• Małopłytkowości (trombocytopenii) – niedoboru płytek krwi odpowiedzialnych za prawidłowe krzepnięcie

Epidemiologia

Ostra białaczka szpikowa stanowi około 80% wszystkich ostrych białaczek u dorosłych, ale tylko 15-20% białaczek u dzieci. W Unii Europejskiej rocznie rozpoznaje się 5-8 przypadków AML na 100 000 mieszkańców, przy czym częstość występowania znacząco rośnie z wiekiem. Średni wiek w momencie diagnozy to 65-70 lat, a ryzyko zachorowania u osób powyżej 65. roku życia jest nawet 10-krotnie wyższe niż u osób w wieku 30-35 lat. AML nieznacznie częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet.

Przyczyny i czynniki ryzyka ostrej białaczki szpikowej

Przyczyny rozwoju AML nie są w pełni poznane, jednak zidentyfikowano kilka czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tej choroby:

Czynniki zewnętrzne:

1. Narażenie na promieniowanie jonizujące – znaczące dawki promieniowania, np. po katastrofach jądrowych lub podczas radioterapii, mogą uszkadzać DNA komórek i prowadzić do transformacji nowotworowej.
2. Ekspozycja na substancje chemiczne – długotrwały kontakt z benzenem, formaliną i innymi chemikaliami przemysłowymi zwiększa ryzyko rozwoju AML.
3. Wcześniejsza chemioterapia – leczenie niektórymi cytostatykami (szczególnie lekami alkilującymi i inhibitorami topoizomerazy) z powodu innego nowotworu zwiększa ryzyko tzw. białaczki zależnej od terapii (t-AML).
4. Palenie tytoniu – zawarte w dymie tytoniowym substancje rakotwórcze mogą przyczyniać się do rozwoju AML.

Czynniki genetyczne i związane z innymi chorobami:

1. Zespoły genetyczne – niektóre wrodzone zaburzenia genetyczne, takie jak zespół Downa (trisomia chromosomu 21), zespół Fanconiego czy zespół Li-Fraumeni, wiążą się ze zwiększonym ryzykiem AML.
2. Wcześniejsze choroby hematologiczne – zespoły mielodysplastyczne (MDS), nowotwory mieloproliferacyjne oraz niedokrwistość aplastyczna mogą w pewnych przypadkach przekształcić się w AML.
3. Hematopoeza klonalna o nieokreślonym potencjale (CHIP) – w ostatnich latach odkryto, że nabyte mutacje w komórkach macierzystych szpiku, które nie powodują jeszcze objawów choroby, mogą znacząco zwiększać ryzyko rozwoju AML, szczególnie u osób starszych.

Warto podkreślić, że u większości pacjentów z AML nie stwierdza się żadnego konkretnego czynnika ryzyka, a choroba rozwija się u osób bez wyraźnych predyspozycji.

Objawy ostrej białaczki szpikowej

Objawy AML pojawiają się zwykle szybko, w ciągu kilku tygodni, i są bezpośrednio związane z upośledzeniem funkcji szpiku kostnego oraz naciekaniem narządów przez komórki białaczkowe. Najczęstsze objawy to:

Objawy wynikające z niedokrwistości:

• Postępujące osłabienie i zmęczenie
• Bladość skóry i błon śluzowych
• Duszność, zwłaszcza przy wysiłku
• Przyspieszona akcja serca
• Zawroty głowy
• Pogorszenie tolerancji wysiłku fizycznego

Objawy wynikające z małopłytkowości:

• Zwiększona skłonność do krwawień
• Krwawienia z nosa i dziąseł
• Wybroczyny na skórze (drobne czerwone plamki)
• Siniaki pojawiające się bez urazów
• Przedłużone krwawienie po drobnych skaleczeniach
• Obfite miesiączki u kobiet

Objawy wynikające z neutropenii:

• Nawracające, ciężkie infekcje
• Uporczywa gorączka lub stany podgorączkowe bez uchwytnej przyczyny
• Trudno gojące się rany i owrzodzenia
• Infekcje oportunistyczne (np. grzybicze)

Inne objawy:

• Bóle kostno-stawowe (spowodowane ekspansją komórek białaczkowych w szpiku)
• Powiększenie węzłów chłonnych, śledziony i wątroby
• Utrata masy ciała i brak apetytu
• Nadmierna potliwość, szczególnie w nocy
• Zmiany skórne i przerost dziąseł (charakterystyczne dla niektórych podtypów AML)
• Bóle głowy, zaburzenia widzenia, drgawki (w przypadku zajęcia ośrodkowego układu nerwowego)

U niektórych pacjentów może wystąpić hyperleukocytoza (bardzo wysoka liczba białych krwinek we krwi) prowadząca do leukostazy, czyli niedrożności małych naczyń krwionośnych. Jest to stan zagrożenia życia objawiający się dusznością, bólami głowy, zaburzeniami świadomości i widzenia.

Diagnostyka

Wczesne rozpoznanie AML ma kluczowe znaczenie dla powodzenia leczenia. Proces diagnostyczny obejmuje:

Badania podstawowe:

1. Badanie podmiotowe i przedmiotowe – dokładny wywiad lekarski oraz badanie fizykalne pozwalają ocenić ogólny stan pacjenta i wstępnie ukierunkować diagnostykę.
2. Morfologia krwi obwodowej z rozmazem – podstawowe badanie, które często jako pierwsze wskazuje na możliwość białaczki. Typowo stwierdza się:
   • Obniżone stężenie hemoglobiny
   • Obniżoną liczbę płytek krwi
   • Zwiększoną, prawidłową lub obniżoną liczbę białych krwinek
   • Obecność blastów (niedojrzałych komórek) we krwi obwodowej
3. Biopsja szpiku kostnego – kluczowa dla rozpoznania AML. Obejmuje:
   • Biopsję aspiracyjną – pobranie płynnej frakcji szpiku
   • Trepanobiopsję – pobranie fragmentu kości z zawartym w niej szpikiem
   Diagnozę AML stawia się, gdy odsetek blastów w szpiku kostnym przekracza 20%.

Badania specjalistyczne:

1. Cytometria przepływowa – pozwala określić immunofenotyp komórek białaczkowych, czyli zestaw charakterystycznych białek obecnych na ich powierzchni. Jest niezbędna do precyzyjnego określenia linii komórkowej i podtypu AML.
2. Badania cytogenetyczne – analiza chromosomów komórek białaczkowych, umożliwiająca wykrycie aberracji chromosomowych, takich jak translokacje, inwersje, delecje czy trisomie. Metody badawcze obejmują:
   • Klasyczną analizę kariotypu
   • Fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH)
3. Badania molekularne – pozwalają wykryć specyficzne mutacje genetyczne, które mają znaczenie diagnostyczne, prognostyczne i predykcyjne. Kluczowe techniki to:
   • Reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR)
   • Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS)
   Wśród najważniejszych mutacji badanych w AML są: FLT3, NPM1, CEBPA, RUNX1, IDH1/2, TP53.

Badania uzupełniające:

1. Badania obrazowe:
   • Rentgen klatki piersiowej – ocena płuc i śródpiersia
   • Tomografia komputerowa – przy podejrzeniu nacieków narządowych
   • Ultrasonografia jamy brzusznej – ocena wątroby, śledziony i węzłów chłonnych
2. Punkcja lędźwiowa – badanie płynu mózgowo-rdzeniowego wykonywane przy podejrzeniu zajęcia ośrodkowego układu nerwowego lub w wybranych podtypach AML z wysokim ryzykiem zajęcia OUN.
3. Badania kardiologiczne (EKG, echokardiografia) – ocena funkcji serca przed wdrożeniem potencjalnie kardiotoksycznej chemioterapii.
4. Badania biochemiczne – ocena funkcji nerek i wątroby, parametrów krzepnięcia oraz poziomu elektrolitów.
5. Typowanie HLA – u pacjentów, którzy mogą być kandydatami do allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych.

Klasyfikacja AML

Klasyfikacja AML ma kluczowe znaczenie dla prognozowania przebiegu choroby i wyboru optymalnej strategii leczenia. Obecnie stosowana jest głównie klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2016 roku, uwzględniająca zarówno cechy morfologiczne, jak i zmiany genetyczne.

Główne kategorie AML według WHO:

1. AML z powtarzającymi się nieprawidłowościami genetycznymi, w tym:
   • AML z t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
   • AML z inv(16)(p13.1q22) lub t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
   • APL (ostra białaczka promielocytowa) z t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
   • AML z t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
   • AML z mutacjami NPM1
   • AML z mutacjami biallelnymi CEBPA
   • AML z mutacją RUNX1
2. AML z cechami zależnymi od mielodysplazji
3. Nowotwory mieloidalne związane z terapią (t-AML)
4. AML niesklasyfikowane
5. Mięsak mieloidalny
6. Proliferacje mieloidalne związane z zespołem Downa

Oprócz klasyfikacji WHO, szczególnie istotny z punktu widzenia klinicznego jest podział na grupy ryzyka cytogenetyczno-molekularnego, który pozwala przewidzieć odpowiedź na leczenie i ogólne rokowanie:

Grupy ryzyka:

1. Korzystne rokowanie – zmiany takie jak t(8;21), inv(16) lub t(16;16), mutacje NPM1 bez FLT3-ITD, biallellne mutacje CEBPA
2. Pośrednie rokowanie – przypadki niespełniające kryteriów korzystnego ani niekorzystnego rokowania
3. Niekorzystne rokowanie – złożony kariotyp, monosomie chromosomów 5 lub 7, inv(3), t(3;3), t(6;9), mutacje TP53, RUNX1, ASXL1, zmiany 11q23

Leczenie ostrej białaczki szpikowej

Leczenie AML powinno odbywać się w specjalistycznych ośrodkach hematologicznych dysponujących doświadczonym zespołem oraz odpowiednim zapleczem diagnostycznym i terapeutycznym. Strategia terapeutyczna jest ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta, z uwzględnieniem:

• Wieku i stanu ogólnego pacjenta
• Chorób współistniejących
• Podtypu AML
• Profilu genetycznego (grupy ryzyka)
• Dostępnych opcji terapeutycznych

Fazy leczenia AML:

1. Leczenie indukcyjne (indukcja remisji)

Celem tej fazy jest uzyskanie całkowitej remisji (CR), definiowanej jako redukcja blastów w szpiku kostnym poniżej 5% oraz normalizacja parametrów morfologii krwi. Standardem leczenia indukcyjnego u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii jest:

• Schemat „3+7” – obejmujący 3 dni podawania antracykliny (daunorubicyna lub idarubicyna) oraz 7 dni cytarabiny we wlewie ciągłym
• W Polsce często stosowany jest protokół DAC (daunorubicyna, cytarabina, kladrybina)

U pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (APL):

• Leczenie oparte na kwasie all-trans retinowym (ATRA) w skojarzeniu z antracyklinami lub trójtlenkiem arsenu (ATO)

U pacjentów z AML i mutacją FLT3:

• Standardowa chemioterapia w skojarzeniu z inhibitorem FLT3 (midostauryna)

U pacjentów starszych lub ze znaczącymi chorobami współistniejącymi, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii:

• Azacytydyna lub decytabina (leki hipometylujące)
• Wenetoklaks w skojarzeniu z lekami hipometylującymi
• Niskodawkowa cytarabina
• Leczenie objawowe

2. Leczenie konsolidacyjne

Po uzyskaniu remisji rozpoczyna się leczenie konsolidacyjne, którego celem jest utrwalenie odpowiedzi i eliminacja choroby resztkowej. Standardowo obejmuje ono:

• 2-4 cykle chemioterapii opartej na wysokodawkowej cytarabinie
• W wybranych przypadkach rozważa się allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych (allo-HSCT)

Decyzja o przeprowadzeniu allo-HSCT zależy od:

• Grupy ryzyka (zalecane u pacjentów z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka)
• Wieku i stanu ogólnego pacjenta
• Dostępności odpowiedniego dawcy
• Odpowiedzi na leczenie indukcyjne

3. Leczenie podtrzymujące

W przypadku APL standardem jest leczenie podtrzymujące z użyciem ATRA, metoreksatu i 6-merkaptopuryny przez okres 1-2 lat.

W innych typach AML rola leczenia podtrzymującego pozostaje kontrowersyjna, choć w ostatnich latach pojawiają się nowe opcje terapeutyczne, takie jak doustne leki hipometylujące czy inhibitory FLT3.

Leczenie nawrotu AML

W przypadku nawrotu choroby opcje terapeutyczne obejmują:

• Chemioterapię ratunkową (schematy zawierające fludarabinę, cytarabinę, idarubicynę, mitoksantron)
• Leki celowane (gilteritynib u pacjentów z mutacją FLT3, iwosidenib lub enasidenib u pacjentów z mutacjami IDH1/2)
• Allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych (jeśli pacjent nie był wcześniej poddany tej procedurze)
• Udział w badaniach klinicznych nowych leków

Leczenie wspomagające

Równie ważne jak sama terapia przeciwbiałaczkowa jest odpowiednie leczenie wspomagające, obejmujące:

• Profilaktykę i leczenie zakażeń (antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, przeciwwirusowe)
• Przetaczanie preparatów krwi (koncentratu krwinek czerwonych, koncentratu płytek krwi)
• Stosowanie czynników wzrostu (G-CSF)
• Nawodnienie i leczenie zespołu lizy guza
• Leczenie przeciwwymiotne i przeciwbólowe
• Leczenie żywieniowe
• Wsparcie psychologiczne

Nowe kierunki w leczeniu AML

W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w rozumieniu biologii AML, co zaowocowało wprowadzeniem nowych, celowanych terapii:

1. Inhibitory FLT3 (midostauryna, gilteritynib) – dla pacjentów z mutacjami FLT3
2. Inhibitory IDH (iwosidenib, enasidenib) – dla pacjentów z mutacjami IDH1/IDH2
3. Inhibitory BCL-2 (wenetoklaks) – szczególnie skuteczne w skojarzeniu z lekami hipometylującymi u starszych pacjentów
4. Przeciwciała monoklonalne (gemtuzumab ozogamycyny) – skierowane przeciwko antygenowi CD33
5. Nowe formulacje chemioterapeutyków (CPX-351, liposomalna daunorubicyna i cytarabina) – dla pacjentów z AML związaną z cechami mielodysplazji
6. Terapie ukierunkowane na chorobę resztkową i mechanizmy oporności na leczenie
7. Immunoterapie (inhibitory punktów kontrolnych, terapie CAR-T)

Rokowanie

Rokowanie w AML zależy od wielu czynników, przede wszystkim:

1. Wieku pacjenta – młodszy wiek wiąże się z lepszym rokowaniem
2. Stanu ogólnego
3. Typu AML – niektóre podtypy (np. APL) mają lepsze rokowanie
4. Profilu genetycznego – określone zmiany cytogenetyczne i molekularne znacząco wpływają na rokowanie
5. Odpowiedzi na leczenie indukcyjne
6. Chorób współistniejących

Ogólny wskaźnik 5-letnich przeżyć w AML wynosi około 25-40%, jednak istnieją znaczące różnice między poszczególnymi grupami pacjentów:

• U młodszych pacjentów (<60 lat) z korzystnym profilem genetycznym przeżycie 5-letnie może sięgać 60-70%
• W przypadku APL odsetek długotrwałych przeżyć przekracza 90%
• U pacjentów starszych z niekorzystnym profilem genetycznym przeżycie 5-letnie może być niższe niż 10%

Obserwacja po leczeniu

Po zakończeniu leczenia pacjenci wymagają systematycznej obserwacji, która obejmuje:

• Regularne badania morfologii krwi (początkowo co 1-2 miesiące, później co 3-6 miesięcy)
• Okresowe badania szpiku kostnego (co 3-6 miesięcy przez pierwsze 2 lata)
• Monitorowanie choroby resztkowej metodami molekularnymi
• Ocenę późnych powikłań związanych z leczeniem (kardiotoksyczność, wtórne nowotwory)

Bibliografia

1. Döhner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, Dombret H, Ebert BL, Fenaux P, Larson RA, Levine RL, Lo-Coco F, Naoe T, Niederwieser D, Ossenkoppele GJ, Sanz M, Sierra J, Tallman MS, Tien HF, Wei AH, Löwenberg B, Bloomfield CD. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424-447. DOI: 10.1182/blood-2016-08-733196
2. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, Bloomfield CD, Cazzola M, Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544
3. Tallman MS, Wang ES, Altman JK, Appelbaum FR, Bhatt VR, Bixby D, Coutre SE, De Lima M, Fathi AT, Fiorella M, Foran JM, Hall AC, Jacoby M, Lancet J, LeBlanc TW, Mannis G, Marcucci G, Martin MG, Mims A, O’Donnell MR, Olin R, Peker D, Perl A, Pollyea DA, Pratz K, Prebet T, Ravandi F, Shami PJ, Stone RM, Strickland SA, Wieduwilt M, Gregory KM, Ogba N, Odenike O. Acute Myeloid Leukemia, Version 3.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(6):721-749. DOI: 10.6004/jnccn.2019.0028
4. Shallis RM, Wang R, Davidoff A, Ma X, Zeidan AM. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges. Blood Rev. 2019;36:70-87. DOI: 10.1016/j.blre.2019.04.005
5. DiNardo CD, Wei AH. How I treat acute myeloid leukemia in the era of new drugs. Blood. 2020;135(2):85-96. DOI: 10.1182/blood.2019001239
6. Short NJ, Rytting ME, Cortes JE. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2018;392(10147):593-606. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31041-9
7. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, Roberts ND, Potter NE, Heuser M, Thol F, Bolli N, Gundem G, Van Loo P, Martincorena I, Ganly P, Mudie L, McLaren S, O’Meara S, Raine K, Jones DR, Teague JW, Butler AP, Greaves MF, Ganser A, Döhner K, Schlenk RF, Döhner H, Campbell PJ. Genomic Classification and Prognosis in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2016;374(23):2209-2221. DOI: 10.1056/NEJMoa1516192
8. Burnett AK, Russell NH, Hills RK, Hunter AE, Kjeldsen L, Yin J, Gibson BE, Wheatley K, Milligan D. Optimization of chemotherapy for younger patients with acute myeloid leukemia: results of the medical research council AML15 trial. J Clin Oncol. 2013;31(27):3360-8. DOI: 10.1200/JCO.2012.47.4874
9. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, Thiede C, Prior TW, Döhner K, Marcucci G, Lo-Coco F, Klisovic RB, Wei A, Sierra J, Sanz MA, Brandwein JM, de Witte T, Niederwieser D, Appelbaum FR, Medeiros BC, Tallman MS, Krauter J, Schlenk RF, Ganser A, Serve H, Ehninger G, Amadori S, Larson RA, Döhner H. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454-464. DOI: 10.1056/NEJMoa1614359
10. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Wei AH, Konopleva M, Döhner H, Letai A, Fenaux P, Koller E, Havelange V, Leber B, Esteve J, Wang J, Pejsa V, Hájek R, Porkka K, Illés Á, Lavie D, Lemoli RM, Yamamoto K, Yoon SS, Jang JH, Yeh SP, Turgut M, Hong WJ, Zhou Y, Potluri J, Pratz KW. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617-629. DOI: 10.1056/NEJMoa2012971
11. Levis M, Perl AE. Gilteritinib: potent targeting of FLT3 mutations in AML. Blood Adv. 2020;4(6):1178-1191. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000174
12. Hourigan CS, Gale RP, Gormley NJ, Ossenkoppele GJ, Walter RB. Measurable residual disease testing in acute myeloid leukaemia. Leukemia. 2017;31(7):1482-1490. DOI: 10.1038/leu.2017.113
13. Rollig C, Bornhauser M, Thiede C, Taube F, Kramer M, Mohr B, Aulitzky W, Bodenstein H, Tischler HJ, Stuhlmann R, Schuler US, Stolzel F, von Bonin M, Wandt H, Schafer-Eckart K, Schaich M, Ehninger G. Long-term prognosis of acute myeloid leukemia according to the new genetic risk classification of the European LeukemiaNet recommendations: evaluation of the proposed reporting system. J Clin Oncol. 2011;29(20):2758-65. DOI: 10.1200/JCO.2010.32.8500
14. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Thiede C, Orlando SM, Iacobelli S, Ferrara F, Fazi P, Cicconi L, Di Bona E, Specchia G, Sica S, Divona M, Levis A, Fiedler W, Cerqui E, Breccia M, Fioritoni G, Salih HR, Cazzola M, Melillo L, Carella AM, Brandts CH, Morra E, von Lilienfeld-Toal M, Hertenstein B, Wattad M, Lübbert M, Hänel M, Schmitz N, Link H, Kropp MG, Rambaldi A, La Nasa G, Luppi M, Ciceri F, Finizio O, Venditti A, Fabbiano F, Döhner K, Sauer M, Ganser A, Amadori S, Mandelli F, Döhner H, Ehninger G, Schlenk RF, Platzbecker U; Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto; German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group; Study Alliance Leukemia. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013;369(2):111-21. DOI: 10.1056/NEJMoa1300874
15. Cornelissen JJ, Blaise D. Hematopoietic stem cell transplantation for patients with AML in first complete remission. Blood. 2016;127(1):62-70. DOI: 10.1182/blood-2015-07-604546