Wenetoklaks

Wenetoklaks jest silnie działającym, selektywnym inhibitorem białka antyapoptotycznego Bcl-2 (B-cell lymphoma 2). Nadekspresję Bcl-2 wykazano w komórkach nowotworowych, występujących w przebiegu przewlekłej białaczki limfocytowej. Białko to pełni funkcję mediatora przeżycia komórki nowotworowej, co jest związane z opornością na chemioterapeutyki.

Wenetoklaks łączy się bezpośrednio z bruzdą wiążącą BH3 w Bcl-2. Wypiera z tego miejsca białka, których zadaniem jest indukcja procesu apoptozy komórek nowotworowych, zawierające fragment BH3, np. aktywatorowe białko prapoptyczne (BIM). Prowadzi to do wzrostu przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej, aktywacji kaspaz (enzymów charakterystycznych dla apoptozy), a ostatecznie do programowanej śmierci komórki.

W badaniach nieklinicznych wenetoklaks wykazywał działanie cytotoksyczne w komórkach nowotworowych z nadekspresją białka Bcl-2. Po wielokrotnym podaniu p.o. t max wenetoklaksu wynosi 5–8 h. Wartość AUC w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie w zakresie dawek 150–800 mg. Wenetoklaks w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, stosunek stężeń we krwi do stężeń w osoczu wynosi średnio 0,57. Pozorna V d wenetoklaksu wynosi 256–321 l. Lek jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. t 1/2 wenetoklaksu w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 26 h. Lek wykazuje minimalną kumulację. Po podaniu p.o. ponad 99,9% dawki jest wydalane z kałem, a <0,1% dawki z moczem w ciągu 9 dni. Wenetoklaks w postaci niezmienionej wydalony z kałem stanowi ok. 20,8% dawki. Farmakokinetyka leku nie ulega zmianie w czasie.