Larotrektynib

Mechanizm działania
Larotrektynib jest selektywnym inhibitorem kinazy receptorowej tropomiozyny (TRK). Działa kompetycyjnie z ATP i blokuje rodzinę białek TRK (TRKA, TRKB i TRKC), które są kodowane przez geny NTRK1, NTRK2 i NTRK3. W testach przy użyciu oczyszczonych enzymów larotrektynib hamował TRKA, TRKB i TRKC przy wartościach IC50 w zakresie 5-11 nM.

Wskazania
Jest wskazany w monoterapii u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi, które:
– wykazują fuzję genu NTRK
– są miejscowo zaawansowane lub przerzutowe
– nie mają zadowalających opcji leczenia

Dawkowanie
Dorośli: 100 mg dwa razy na dobę
Dzieci: 100 mg/m² dwa razy na dobę (maksymalnie 100 mg na dawkę)

Działania niepożądane
Najczęstsze (≥20%):
– Zwiększenie aktywności AlAT (35%)
– Zwiększenie aktywności AspAT (32%)
– Wymioty (29%)
– Niedokrwistość (28%)
– Zaparcia (27%)
– Biegunka (26%)
– Nudności (23%)
– Zmęczenie (22%)
– Zawroty głowy (20%)

Skuteczność kliniczna
W badaniach klinicznych u pacjentów z guzami z fuzją genu NTRK:
– Całkowity odsetek odpowiedzi: 59%
– Odpowiedź całkowita: 19%
– Częściowa odpowiedź: 35%
– Mediana czasu do pierwszej odpowiedzi: 1,84 miesiąca
– Mediana czasu trwania odpowiedzi: 43,3 miesiąca

Specjalne ostrzeżenia
– Konieczne monitorowanie czynności wątroby
– Możliwe zaburzenia neurologiczne
– Unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4
– Wymagana skuteczna antykoncepcja podczas leczenia

Właściwości farmakokinetyczne
– Biodostępność po podaniu doustnym: 34%
– Maksymalne stężenie w osoczu po około 1 godzinie
– Okres półtrwania około 3 godziny
– Stan stacjonarny osiągany w ciągu 8 dni
– Głównie metabolizowany przez CYP3A4/5