Abemacyklib

Abemacyklib to silny i wybiórczy inhibitor zależnych od cyklin kinaz typu 4. i 6. (CDK4 i CDK6). Najsilniej hamuje cyklinę D1/CDK4. Abemacyklib uniemożliwia fosforylację białka retinoblastoma (Rb), przez co blokuje przejście z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego, co prowadzi do zahamowania rozrostu guza. W liniach komórkowych raka piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego długotrwałe zahamowanie miejsca docelowego przez abemacyklib, uniemożliwiało ponowną aktywację fosforylacji Rb, powodując starzenie i apoptozę komórek. In vitro linie komórek nowotworowych niewykazujących ekspresji Rb i pozbawionych Rb są zazwyczaj mniej wrażliwe na abemacyklib. W modelach przeszczepu ksenogenicznego raka piersi abemacyklib, podawany bez przerwy 1 ×/d w stężeniach istotnych klinicznie, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami o działaniu przeciwestrogenowym, zmniejszał rozmiary nowotworu.

Abemacyklib wchłania się wolno. t max wynosi 8 h, a średnia bezwzględna dostępność biologiczna – ok. 45%. W przedziale dawek terapeutycznych (50–200 mg) farmakokinetyka jest liniowa. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 5 dni. Pokarm bogatotłuszczowy zwiększa łączną wartość AUC abemacyklibu oraz jego aktywnych metabolitów o 9% oraz wartość c max o 26%; nie uznano tego jako klinicznie istotne; lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Lek wiąże się z białkami osocza w ok. 96–98%. Stężenie abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym jest porównywalne do stężenia niezwiązanej frakcji w osoczu. Abemacyklib jest eliminowany z organizmu głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Ulega metabolizmowi do kilku metabolitów przy udziale CYP3A4. Produktami przemian abemacyklibu są metabolity: hydroksylowy, N-deetylowy oraz N-deetylohydroksylowy, których wartości AUC stanowią odpowiednio 77%, 39% i 15% wartości AUC leku macierzystego; metabolity te są aktywne i działają z siłą podobną do abemacyklibu. Średni t 1/2 w fazie eliminacji wynosi 24,8 h. Po podaniu p.o. ok. 81% podanej dawki ulega wydaleniu z kałem (głównie w postaci metabolitów), a 3,4% z moczem. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC leku zwiększa się ponad 2-krotnie, a t 1/2 ulega wydłużeniu do 55 h.

Abemacyklib jest stosowany w leczeniu raka piersi we wczesnym stadium zaawansowania, w skojarzeniu z hormonoterapią jako leczenie uzupełniające u dorosłych pacjentów chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (HR) i niewykazującego ekspresji HER2, we wczesnym stadium zaawansowania, z przerzutami do węzłów chłonnych, z dużym ryzykiem nawrotu. Jest również stosowany w leczeniu kobiet chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (HR) i niewykazującego ekspresji HER2, w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem w ramach pierwszej linii leczenia hormonalnego lub u kobiet, u których wcześniej stosowano terapię hormonalną.