Kryzotynib
Kryzotynib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych. Jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR), ROS1 (c-ros), a także inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej dla białek stymulujących makrofagi (RON RTK).
Kryzotynib silnie i wybiórczo hamuje wzrost oraz indukuje apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK, zdarzenia fuzji ROS1 lub amplifikacja locus genu ALK lub MET. Wykazuje skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależy od dawki i koreluje z farmakodynamicznym hamowaniem fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo. Kryzotynib wykazuje także znaczną aktywność przeciwnowotworową w badaniach przeszczepów heterogenicznych u myszy, gdzie nowotwory generowano przy użyciu panelu linii komórek NIH-3T3 zmodyfikowanych w celu ekspresji kluczowych fuzji ROS1 zidentyfikowanych w nowotworach człowieka. Przeciwnowotworowa skuteczność kryzotynibu jest zależna od dawki i koreluje z hamowaniem fosforylacji ROS1 w warunkach in vivo.
Kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp); rozkład przy udziale CYP3A4/5 stanowi główny szlak jego metabolizmu. Kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP2B6 i CYP3A. Występowanie kliniczne istotnych interakcji w wyniku hamowania metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6 jest mało prawdopodobne. Kryzotynib jest słabym inhibitorem UGT1A1 i UGT2B7, wyniki badań in vitro wskazują, że występowanie kliniczne istotnych interakcji z substratami UGT1A4, UGT1A6 lub UGT1A9 jest mało prawdopodobne. Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu t 1/2 w osoczu wynosi 42 h. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie, 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Ok. 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu było wydalane w postaci niezmienionej, odpowiednio z kałem i z moczem.