Filgotynib

Filgotynib to nowoczesny lek należący do grupy inhibitorów kinaz janusowych (JAK), zwłaszcza JAK1. Działa jako selektywny inhibitor, co oznacza, że preferencyjnie hamuje aktywność enzymu JAK1 w porównaniu z innymi kinazami z tej rodziny (JAK2, JAK3 i TYK2). Filgotynib jest stosowany w leczeniu chorób autoimmunologicznych, głównie reumatoidalnego zapalenia stawów oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.

Mechanizm działania

Filgotynib działa poprzez hamowanie działania kinaz janusowych, które są wewnątrzkomórkowymi enzymami przekazującymi sygnały z cytokin zapalnych. Kinazy te odgrywają kluczową rolę w procesach zapalnych zachodzących w organizmie.

Lek oddziałuje na ścieżki sygnałowe JAK poprzez:

• Konkurencyjne wiązanie się z miejscem wiązania ATP w enzymie JAK1
• Hamowanie fosforylacji i aktywacji białek STAT (przekaźników sygnału i aktywatorów transkrypcji)
• Blokowanie przekazywania sygnałów zapalnych wewnątrz komórek

Filgotynib wykazuje ponad 5-krotnie większą selektywność wobec JAK1 w porównaniu z innymi kinazami tej rodziny. Ta selektywność może przekładać się na korzystny profil bezpieczeństwa.

Wskazania do stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Filgotynib jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów, którzy:

• Mają niewystarczającą odpowiedź na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs)
• Nie tolerują dotychczasowego leczenia

Może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX).

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG)

Filgotynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, u których:

• Występuje niewystarczająca odpowiedź na leczenie konwencjonalne lub biologiczne
• Już nie odpowiadają na wcześniejsze leczenie
• Występuje nietolerancja dotychczasowej terapii

Dawkowanie

Reumatoidalne zapalenie stawów

• Standardowa dawka: 200 mg raz na dobę
• Pacjenci z podwyższonym ryzykiem powikłań: 100 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 200 mg przy niewystarczającej kontroli choroby
• Pacjenci w wieku 65 lat i starsi: 100 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 200 mg

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• Leczenie indukujące: 200 mg raz na dobę przez 10 tygodni, z możliwością przedłużenia o kolejne 12 tygodni
• Leczenie podtrzymujące: 200 mg raz na dobę
• Pacjenci z podwyższonym ryzykiem powikłań: 100 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 200 mg przy zaostrzeniu choroby
• Pacjenci w wieku 65 lat i starsi: w leczeniu indukującym 200 mg, w leczeniu podtrzymującym 100 mg raz na dobę

Dostosowanie dawki w szczególnych przypadkach

• Zaburzenia czynności nerek:
  • Łagodne: bez modyfikacji dawki
  • Umiarkowane lub ciężkie: 100 mg raz na dobę
• Zaburzenia czynności wątroby:
  • Łagodne lub umiarkowane: bez modyfikacji dawki
  • Ciężkie: nie zaleca się stosowania

Skuteczność kliniczna

W reumatoidalnym zapaleniu stawów

Skuteczność filgotynibu została potwierdzona w badaniach klinicznych FINCH 1, 2 i 3, gdzie wykazano:

• Wyższy odsetek pacjentów osiągających odpowiedź ACR20 (Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne) w porównaniu z placebo
• Znaczącą poprawę poszczególnych komponentów oceny ACR
• Osiąganie małej aktywności choroby (DAS28-CRP ≤ 3,2) i remisji (DAS28-CRP < 2,6)
• Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów widocznego w badaniach radiologicznych
• Poprawę funkcjonowania fizycznego mierzonego kwestionariuszem HAQ-DI

Efekty leczenia obserwowano już w 2. tygodniu terapii i utrzymywały się do 52 tygodni.

W wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego

W badaniu SELECTION filgotynib wykazał:

• Zwiększony odsetek pacjentów osiągających remisję kliniczną w porównaniu z placebo
• Skuteczność zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami biologicznymi, jak i u pacjentów po niepowodzeniu terapii biologicznej
• Pozytywny wpływ na remisję endoskopową i histologiczną
• Poprawę jakości życia związanej ze stanem zdrowia

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to:

• Nudności (3,5%)
• Zakażenia górnych dróg oddechowych (3,3%)
• Zakażenia dróg moczowych (1,7%)
• Zawroty głowy (1,2%)
• Limfopenia (1,0%)

Inne istotne działania niepożądane obejmują:

• Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne i półpasiec
• Neutropenia
• Hipercholesterolemia
• Zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi

Leczenie filgotynibem może wpływać na parametry laboratoryjne, powodując:

• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, HDL i nieznacznie LDL
• Przejściowe spadki stężenia fosforanów w surowicy

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ryzyko zakażeń

Filgotynib może zwiększać ryzyko zakażeń, dlatego:

• Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści u pacjentów z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami
• Pacjenci powinni być badani w kierunku gruźlicy przed rozpoczęciem terapii
• Leczenie należy przerwać w przypadku ciężkich zakażeń
• Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zakażenia podczas i po leczeniu

Ryzyko nowotworów złośliwych

Inhibitory JAK mogą być związane z podwyższonym ryzykiem nowotworów złośliwych, zwłaszcza u osób z czynnikami ryzyka, takimi jak:

• Wiek 65 lat i starsi
• Obecne lub przebyte palenie tytoniu
• Nowotwór złośliwy w wywiadzie

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z:

• Miażdżycą układu sercowo-naczyniowego
• Czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych
• Wiekiem 65 lat i starszym

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Filgotynib powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, takimi jak:

• Wcześniejsze wystąpienie zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej
• Planowany poważny zabieg chirurgiczny
• Unieruchomienie
• Zaburzenia krzepnięcia

Interakcje z innymi lekami

Filgotynib jest metabolizowany głównie przez karboksylesterazę 2 (CES2), której działanie może być hamowane przez takie leki jak:

• Fenofibrat
• Karwedilol
• Diltiazem
• Symwastatyna

Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji z:

• Ryfampicyną (induktor P-gp)
• Itrakonazolem (inhibitor P-gp)
• Lekami zmniejszającymi wydzielanie soku żołądkowego (famotydyna, omeprazol)
• Statynami (atorwastatyna, prawastatyna, rosuwastatyna)
• Metforminą
• Doustnymi lekami antykoncepcyjnymi
• Midazolamem

Przeciwwskazania

Filgotynib jest przeciwwskazany w przypadku:

• Nadwrażliwości na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Aktywnej gruźlicy lub aktywnego ciężkiego zakażenia
• Ciąży

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po jego zakończeniu
• Filgotynib jest przeciwwskazany w ciąży ze względu na potencjalny szkodliwy wpływ na płód
• Nie zaleca się stosowania podczas karmienia piersią
• W badaniach na zwierzętach obserwowano zmniejszenie płodności u samców, jednak w badaniach klinicznych u ludzi nie wykazano wpływu na czynność jąder

Sposób podawania

• Podanie doustne
• Można przyjmować z pokarmem lub bez
• Tabletki należy połykać w całości, nie powinny być dzielone, kruszone ani żute

Podsumowanie

Filgotynib stanowi cenną opcję terapeutyczną dla pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, u których konwencjonalne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Jego selektywne działanie na JAK1 może przyczyniać się do skuteczności przy utrzymaniu akceptowalnego profilu bezpieczeństwa.

Jak w przypadku wszystkich leków immunosupresyjnych, istotne jest staranne monitorowanie pacjentów pod kątem zakażeń i innych potencjalnych działań niepożądanych, a także indywidualne dostosowanie dawki w oparciu o wiek pacjenta i obecność czynników ryzyka.