Awaprytynib jest nowoczesnym inhibitorem kinazy tyrozynowej typu 1, który działa wybiórczo na mutacje genów KIT i PDGFRA. Substancja wykazuje szczególnie silne działanie wobec mutacji D842V w genie PDGFRA oraz D816V w genie KIT, które są związane z opornością na inne inhibitory kinaz tyrozynowych, takie jak imatynib, sunitynib czy regorafenib.
Awaprytynib hamuje aktywność kinaz tyrozynowych, blokując ich zdolność do fosforylacji i aktywacji ścieżek sygnałowych komórki. W badaniach laboratoryjnych wykazano, że awaprytynib skutecznie hamuje autofosforylację zmutowanych form enzymów KIT D816V i PDGFRA D842V przy bardzo niskich stężeniach. Substancja działa również na proliferację komórek nowotworowych posiadających te mutacje, co przekłada się na zahamowanie wzrostu guzów.
Awaprytynib jest stosowany w leczeniu trzech głównych chorób:
Dawkowanie awaprytynibu różni się w zależności od wskazania:
Lek należy przyjmować na czczo – co najmniej godzinę przed posiłkiem albo dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki lub czasowe przerwanie leczenia według zaleceń lekarza.
W badaniu NAVIGATOR u pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym GIST z mutacją D842V w genie PDGFRA, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) wynosił 95%, z czego 13% stanowiła odpowiedź całkowita, a 82% odpowiedź częściowa. Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie wynosiła 22,1 miesiąca.
W badaniu PATHFINDER u pacjentów z AdvSM, całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 60%, w tym remisje całkowite, częściowe i poprawę kliniczną. U 79% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie liczby komórek tucznych w szpiku kostnym o co najmniej 50%, a u wielu chorych nastąpiło zmniejszenie aktywności tryptazy w surowicy.
W badaniu PIONEER u pacjentów z ISM leczonych awaprytynibem w dawce 25 mg zaobserwowano znaczące zmniejszenie objawów choroby mierzonych przy pomocy formularza ISM-SAF. U 54% pacjentów stwierdzono zmniejszenie aktywności tryptazy w surowicy o co najmniej 50%, a u 68% zmniejszenie liczby zmutowanych alleli w genie KIT.
Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem awaprytynibu to:
Awaprytynib może zwiększać ryzyko krwawień, w tym ciężkich krwotoków z przewodu pokarmowego i krwawień wewnątrzczaszkowych. U pacjentów z AdvSM szczególnie ważne jest kontrolowanie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie.
U pacjentów przyjmujących awaprytynib może wystąpić wpływ na funkcje poznawcze, w tym zaburzenia pamięci, splątanie i trudności z koncentracją. W przypadku wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.
Lek może powodować zatrzymanie płynów w organizmie, objawiające się obrzękami (twarzy, kończyn) lub gromadzeniem płynu w jamach ciała. Konieczne jest regularne monitorowanie masy ciała i objawów ze strony układu oddechowego.
Awaprytynib może powodować wydłużenie odstępu QT w EKG, co zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami serca.
Lek często powoduje biegunkę, nudności i wymioty. Ważne jest monitorowanie stanu nawodnienia pacjenta i stosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego.
Awaprytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i CYP3A5, dlatego:
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, choć u starszych pacjentów częściej obserwuje się działania niepożądane wymagające zmniejszenia dawki.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki początkowej.
Nie zaleca się stosowania awaprytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek.
Awaprytynib może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez 6 tygodni po jego zakończeniu. Podczas leczenia i przez 2 tygodnie po jego zakończeniu nie należy karmić piersią.
Awaprytynib stanowi przełom w leczeniu chorób związanych z mutacjami genów KIT i PDGFRA, szczególnie tych opornych na standardowe terapie. Dzięki selektywnemu działaniu na zmutowane formy enzymów, lek oferuje nowe możliwości terapeutyczne dla pacjentów z GIST z mutacją D842V oraz różnymi formami mastocytozy układowej. Jednak ze względu na profil działań niepożądanych, podczas leczenia konieczne jest staranne monitorowanie pacjenta i w razie potrzeby dostosowanie dawki.
AYVAKYT zawiera awaprytynib, lek stosowany w leczeniu dorosłych z agresywną mastocytozą układową (ASM), mastocytozą układową z towarzyszącym nowotworem hematologicznym (SM-AHN) oraz białaczką mastocytową (MCL) po stosowaniu co najmniej jednej terapii ogólnoustrojowej. Te choroby są wynikiem nadmiernego wytwarzania komórek tucznych, co prowadzi do ich nagromadzenia w różnych narządach i powoduje ogólne objawy oraz uszkodzenie narządów.
