Tepotynib

Tepotynib to drobnocząsteczkowy lek przeciwnowotworowy, który działa jako inhibitor MET (czynnika przejścia mezenchymalno-nabłonkowego). Jest stosowany w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z określonymi mutacjami genetycznymi. Tepotynib blokuje fosforylację białka MET, przez co hamuje ścieżki sygnałowe odpowiedzialne za wzrost i przeżycie komórek nowotworowych.

Wskazania do stosowania

Tepotynib jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których występują mutacje prowadzące do pominięcia eksonu 14 (METex14) genu czynnika przejścia mezenchymalno-nabłonkowego. Ten lek stosuje się u pacjentów, którzy wymagają terapii ogólnoustrojowej po wcześniejszej immunoterapii i/lub chemioterapii opartej na związkach platyny.

Jak działa tepotynib?

Tepotynib działa poprzez selektywne hamowanie enzymu MET (kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu hepatocytów). Jest to odwracalny, kompetycyjny inhibitor, który rywalizuje z ATP (adenozynotrifosforanem) o miejsce wiązania w białku MET. Dzięki temu blokuje szlaki przekazywania sygnałów w komórkach nowotworowych, w tym ścieżki:

• PI3K/Akt (kinaza fosfatydyloinozytolowa 3/kinaza białkowa B)
• MAPK/ERK (kinaza białkowa aktywowana mitogenami/kinaza regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym)

Hamowanie tych szlaków prowadzi do zatrzymania wzrostu guza i zaprogramowanej śmierci komórek nowotworowych.

Dawkowanie i sposób podawania

Zalecana dawka tepotynibu to 450 mg (2 tabletki po 225 mg) przyjmowane raz na dobę z posiłkiem. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną. Tabletki należy połykać w całości, aby zapewnić podanie pełnej dawki.

W przypadku trudności z połykaniem, tabletki można rozpuścić w 30 ml niegazowanej wody i wypić powstałą zawiesinę w ciągu godziny.

Modyfikacja dawki przy działaniach niepożądanych

W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych, może być konieczna zmiana dawkowania:

• Zmniejszenie dawki: z 450 mg (2 tabletki) do 225 mg (1 tabletka) na dobę
• Przerwanie leczenia: czasowe lub trwałe, w zależności od rodzaju i nasilenia działań niepożądanych

Ważne działania niepożądane i środki ostrożności

Najczęstsze działania niepożądane

• Obrzęki (ponad 80% pacjentów), szczególnie obrzęk obwodowy
• Obniżony poziom albumin we krwi
• Nudności i biegunka
• Podwyższony poziom kreatyniny
• Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych

Poważne działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)

Może wystąpić zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc, które w rzadkich przypadkach mogą zagrażać życiu. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów płucnych. W przypadku podejrzenia ILD należy wstrzymać leczenie tepotynibem i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych tepotynibem może wystąpić wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT). Zaleca się regularne monitorowanie funkcji wątroby podczas leczenia.

Wydłużenie odstępu QTc

U niewielkiej liczby pacjentów zgłaszano wydłużenie odstępu QTc w badaniu EKG. Pacjenci z zaburzeniami równowagi elektrolitowej lub przyjmujący leki, które mogą wydłużać odstęp QTc, powinni być monitorowani.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Tepotynib może powodować uszkodzenie płodu, dlatego nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia i stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej tydzień po zakończeniu terapii.

Nie wiadomo, czy tepotynib przenika do mleka ludzkiego, dlatego podczas leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.

Skuteczność kliniczna

W badaniu klinicznym VISION z udziałem pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacjami METex14:

• Obiektywny wskaźnik odpowiedzi wyniósł 45% u wcześniej leczonych pacjentów
• Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 12,6 miesiąca
• Skuteczność była podobna niezależnie od wcześniejszych terapii, wieku pacjentów czy obecności przerzutów do mózgu

Interakcje z innymi lekami

Tepotynib może wchodzić w interakcje z różnymi lekami:

• Jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp)
• Może hamować działanie P-gp, co wpływa na stężenie innych leków, takich jak dabigatran
• Może hamować białko oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na leki jak rozuwastatyna czy metotreksat
• Może hamować transportery kationów organicznych (OCT) i transportery wielolekowe (MATE), co może wpływać na wyniki badań poziomu kreatyniny

Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową podczas leczenia tepotynibem i przez tydzień po zakończeniu terapii.

Badania laboratoryjne i monitorowanie

Podczas terapii tepotynibem zaleca się regularne monitorowanie:

• Funkcji wątroby (aktywność enzymów AlAT, AspAT, poziom bilirubiny)
• Funkcji nerek (poziom kreatyniny)
• Objawów ze strony układu oddechowego (pod kątem śródmiąższowej choroby płuc)
• EKG i stężenia elektrolitów u pacjentów z grupy ryzyka

Należy pamiętać, że tepotynib może wpływać na wydzielanie kreatyniny, co może prowadzić do podwyższenia jej stężenia w surowicy bez faktycznego uszkodzenia nerek.

Podsumowanie

Tepotynib to nowoczesny lek przeciwnowotworowy ukierunkowany na określoną zmianę genetyczną (mutacje METex14) w niedrobnokomórkowym raku płuca. Zapewnia opcję leczenia dla pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze terapie. Wymaga jednak starannego monitorowania pod kątem działań niepożądanych, szczególnie obrzęków, zaburzeń czynności wątroby i śródmiąższowej choroby płuc.