Atidarsagen autotemcel

Atidarsagen autotemcel to zmodyfikowane genetycznie autologiczne komórki macierzyste, stosowane w terapii genowej. Substancja składa się z komórek CD34+ pacjenta, które zostały pobrane z jego krwi, a następnie zmodyfikowane genetycznie poza organizmem (ex vivo) przy użyciu wektora lentiwirusowego. Wektor wprowadza do komórek gen kodujący prawidłową wersję enzymu arylosulfataza A (ARSA).

Komórki te po podaniu pacjentowi są w stanie zasiedlić układ krwiotwórczy, a część z nich może przeniknąć przez barierę krew-mózg i umiejscowić się w tkankach układu nerwowego jako komórki mikrogleju. Dzięki temu mogą one wytwarzać i wydzielać funkcjonalny enzym ARSA, który pomaga rozkładać szkodliwe sulfatydy lub zapobiegać ich gromadzeniu się.

Wskazania do stosowania

Atidarsagen autotemcel jest wskazany w leczeniu leukodystrofii metachromatycznej (MLD) u pacjentów z mutacjami genu ARSA, które prowadzą do zmniejszenia aktywności enzymatycznej. Leczenie jest przeznaczone dla:

• Dzieci z późną niemowlęcą lub wczesną młodzieńczą postacią choroby, które nie mają jeszcze objawów klinicznych
• Dzieci z wczesną młodzieńczą postacią choroby, z wczesnymi objawami, które wciąż mogą samodzielnie się poruszać i nie mają zaburzeń funkcji poznawczych

Leukodystrofia metachromatyczna – podstawowe informacje

Leukodystrofia metachromatyczna to rzadka choroba genetyczna spowodowana niedoborem enzymu ARSA. W wyniku tego niedoboru w organizmie (zwłaszcza w układzie nerwowym) gromadzą się szkodliwe związki zwane sulfatydami, które uszkadzają osłonki mielinowe neuronów. Prowadzi to do postępującego uszkodzenia układu nerwowego.

Choroba występuje w kilku postaciach:

• Postać późna niemowlęca – objawy pojawiają się przed 30 miesiącem życia
• Postać wczesna młodzieńcza – objawy pojawiają się między 30 miesiącem a 7 rokiem życia
• Postać późna młodzieńcza – objawy pojawiają się po 7 roku życia

Mechanizm działania

Terapia atidarsagen autotemcel opiera się na pobraniu komórek macierzystych pacjenta, wprowadzeniu do nich prawidłowej kopii genu ARSA, a następnie ponownym podaniu ich pacjentowi po zastosowaniu leczenia mieloablacyjnego.

Po podaniu, zmodyfikowane komórki:

1. Zasiedlają szpik kostny pacjenta
2. Wytwarzają prawidłowy enzym ARSA
3. Część komórek przenika do układu nerwowego, gdzie również produkuje ARSA
4. Enzym jest pobierany przez okoliczne komórki (proces zwany korekcją krzyżową)
5. Prawidłowy enzym ARSA pomaga rozkładać sulfatydy i zapobiega ich gromadzeniu się

Proces leczenia

Leczenie atidarsagen autotemcel to złożony proces, składający się z kilku etapów:

1. Mobilizacja i pobranie komórek

Pacjent otrzymuje leki stymulujące wydzielanie komórek macierzystych do krwi obwodowej (G-CSF, ewentualnie w połączeniu z pleryksaforem). Następnie przeprowadzana jest procedura aferezy w celu pobrania komórek CD34+.

2. Modyfikacja genetyczna komórek

Pobrane komórki są transportowane do laboratorium, gdzie wprowadza się do nich prawidłową kopię genu ARSA przy użyciu wektora lentiwirusowego.

3. Kondycjonowanie mieloablacyjne

Przed podaniem zmodyfikowanych komórek pacjent przechodzi kondycjonowanie mieloablacyjne (zazwyczaj za pomocą busulfanu), które niszczy istniejące komórki szpiku kostnego i stwarza przestrzeń dla nowych, zmodyfikowanych komórek.

4. Infuzja komórek

Zmodyfikowane komórki są podawane pacjentowi dożylnie przez cewnik centralny. Dawka zależy od masy ciała pacjenta i zawiera od 3 do 30 milionów komórek CD34+ na kilogram masy ciała.

5. Okres obserwacji

Po podaniu komórek pacjent jest monitorowany pod kątem przyjęcia się przeszczepu i skuteczności leczenia. Obserwacja obejmuje oznaczanie aktywności enzymu ARSA we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym.

Skuteczność leczenia

Badania kliniczne wykazały, że atidarsagen autotemcel skutecznie przywraca aktywność enzymu ARSA w organizmie pacjentów z MLD. U pacjentów leczonych przed wystąpieniem objawów obserwowano:

• Prawidłowy rozwój motoryczny lub znaczne spowolnienie progresji zaburzeń motorycznych
• Zachowanie funkcji poznawczych w prawidłowym zakresie
• Znacząco lepsze wyniki w porównaniu do nieleczonych pacjentów z tej samej grupy wiekowej

U pacjentów z wczesnymi objawami choroby leczenie również przynosiło korzyści, choć mniej wyraźne niż u pacjentów przedobjawowych:

• Spowolnienie progresji zaburzeń motorycznych
• Utrzymanie lepszych funkcji poznawczych w porównaniu do nieleczonych pacjentów

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych związanych z leczeniem atidarsagen autotemcel wynika z procedury kondycjonowania mieloablacyjnego (busulfan) lub samej procedury przeszczepu komórek macierzystych.

Najczęstsze działania niepożądane:

• Gorączka neutropeniczna i neutropenia
• Infekcje (w tym wirusowe, bakteryjne)
• Kwasica metaboliczna
• Zapalenie jamy ustnej
• Zaburzenia czynności wątroby
• Cytopenie (zmniejszenie liczby komórek krwi)

Działania niepożądane specyficzne dla terapii genowej:

• Wytworzenie przeciwciał przeciwko ARSA (u niektórych pacjentów)
• Teoretyczne ryzyko insercyjnej onkogenezy (wystąpienia nowotworów)

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Wcześniejsze leczenie terapią genową z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi
• Przeciwwskazania dotyczące produktów leczniczych stosowanych do mobilizacji i mieloablacji

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

• Leczenie powinno być prowadzone przez doświadczony zespół w wyspecjalizowanym ośrodku
• Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem wytworzenia przeciwciał przeciwko ARSA
• Po leczeniu pacjenci nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek
• Możliwe są reakcje związane z infuzją, zwłaszcza z powodu obecności DMSO
• Należy monitorować pacjenta pod kątem cytopenii przez co najmniej 6 tygodni od infuzji
• Zaleca się długoterminowe monitorowanie pacjentów

Podsumowanie

Atidarsagen autotemcel (Libmeldy) to przełomowa terapia genowa dla pacjentów z leukodystrofią metachromatyczną. Jest szczególnie skuteczna u pacjentów leczonych przed wystąpieniem objawów choroby. Leczenie to może znacząco zmienić naturalny przebieg choroby, pozwalając pacjentom na zachowanie funkcji motorycznych i poznawczych, które w normalnym przebiegu choroby ulegają nieodwracalnemu uszkodzeniu.

Najlepsze wyniki osiąga się, gdy leczenie jest zastosowane wcześnie, przed wystąpieniem objawów klinicznych. Dlatego tak ważne jest wczesne rozpoznanie choroby, zwłaszcza u rodzeństwa już zdiagnozowanych pacjentów.