Palbocyklib

Palbocyklib to substancja czynna o właściwościach przeciwnowotworowych. Jest to inhibitor kinaz zależnych od cyklin CDK4 i CDK6, które są kluczowe dla regulacji cyklu komórkowego.

Fizjologicznie, podziały komórek są regulowane przez liczne sygnały mitogenne (indukujące mitozę) oraz sygnały hamujące wzrost i podziały. Cykl komórkowy składa się z interfazy (złożonej z fazy G1, fazy S i fazy G2) oraz fazy M, podczas której dochodzi do podziału jądra komórkowego i cytoplazmy.

Przejście komórki z fazy G1 do fazy S wymaga przejścia przez punkt restrykcyjny, który jest ściśle regulowany przez białko supresorowe RB. Nieufosforylowane białko RB hamuje progresję cyklu komórkowego poprzez związanie czynnika transkrypcyjnego E2F, który jest niezbędny do przejścia do cyklu komórkowego do fazy S.

W przypadku dominowania sygnałów mitogennych dochodzi do wzrostu stężenia cykliny D i powstania kompleksów z CDK4/6. Cyklina D związana z CDK4/6 posiada aktywność fosforylacji białka RB, które inaktywuje te białko. Pozwala to oddysocjować od niego czynnik E2F i umożliwić jego funkcję czynnika transkrypcyjnego.

Zaburzenia szlaku cyklina D-CDK4/6-p16 INK4a -Rb są obserwowane w licznych nowotworach złośliwych, w tym czerniaku, nowotworach głowy i szyi, niedrobnokomórkowym raku płuca i glejaku wielopostaciowym. Zaburzenia tego szlaku są również częstym zjawiskiem w raku piersi.

Utrata ekspresji RB jest obserwowana w 20–35% przypadkach raka piersi, częściej jest związana z potrójnie ujemnym rakiem piersi (ER − PgR − HER2 − ). Jednak większość guzów zachowuje funkcjonalne białko RB i w tych nowotworach do progresji cyklu komórkowego konieczna jest fosforylacja RB za pomocą szlaku CDK4/6-cyklina D.

Do zaburzeń szlaku cyklina D-CDK4/6 może dochodzić w wyniku wzrostu aktywności cykliny D lub CDK4/6. Amplifikacja genu CCND1 kodującego cyklinę D jest stwierdzana w 29% przypadkach raka luminalnego A, 58% przypadków raka luminalnego B i 38% przypadków raka HER2 +. Z kolei zyskanie dodatkowej kopii genu CDK4 stwierdza się w 14% przypadkach raka luminalnego A, 25% przypadków raka luminalnego B i 24% przypadków raka HER2 +.

Częstym zjawiskiem wpływającym na szlak cyklina D-CDK4/6-p16 INK4a -Rb jest inaktywacja genu supresorowego p16 (p16 INK4a) pełniącego również funkcję inhibitora CDK, które jak się ocenia towarzyszy około 50% przypadkom inwazyjnego raka piersi.