Marstacymab

Marstacymab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 (immunoglobuliną G typu 1), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego techniką rekombinacji DNA. Jest skierowany przeciwko domenie Kunitza 2 (K2) inhibitora szlaku zależnego od czynnika tkankowego (TFPI).

Mechanizm działania
Marstacymab działa poprzez neutralizowanie hamującej aktywności TFPI, głównego inhibitora zewnętrznej kaskady krzepnięcia. TFPI początkowo wiąże się z aktywnym miejscem czynnika Xa i hamuje jego aktywność za pośrednictwem swojej drugiej domeny Kunitza (K2). Neutralizacja TFPI przez marstacymab:
– Wzmacnia szlak zewnętrzny
– Kompensuje niedobory w wewnętrznym szlaku kaskady krzepnięcia
– Zwiększa dostępność wolnego czynnika Xa
– Prowadzi do zwiększenia wytwarzania trombiny
– Promuje hemostazę

Wskazania terapeutyczne
Marstacymab jest wskazany w rutynowej profilaktyce epizodów krwawienia u pacjentów:
– W wieku ≥12 lat
– O masie ciała ≥35 kg
– Z ciężką hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII, aktywność <1%) bez inhibitorów czynnika VIII
– Z ciężką hemofilią B (wrodzony niedobór czynnika IX, aktywność <1%) bez inhibitorów czynnika IX

Dawkowanie
### Dawka początkowa (nasycająca):
– 300 mg podskórnie

Dawka podtrzymująca:
– 150 mg podskórnie raz w tygodniu
– Możliwość zwiększenia do 300 mg/tydzień u pacjentów ≥50 kg przy niewystarczającej kontroli krwawień

Działanie farmakodynamiczne
Podawanie marstacymabu powoduje:
– Zwiększenie całkowitej ilości TFPI w organizmie
– Wzrost biomarkerów wytwarzania trombiny (fragmenty protrombiny 1+2)
– Podwyższenie maksymalnego stężenia trombiny
– Wzrost stężenia dimeru D

Właściwości farmakokinetyczne
– Biodostępność po podaniu podskórnym: około 71%
– Mediana Tmax: 23-59 godzin
– Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 8,6 l
– Średni efektywny okres półtrwania: 16-18 dni
– Współczynnik akumulacji w stanie stacjonarnym: 3-4

Profil bezpieczeństwa
Najczęstsze działania niepożądane:
– Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (11,2% pacjentów)
– Ból głowy
– Nadciśnienie tętnicze
– Świąd
– Wysypka (0,9% pacjentów)

Specjalne ostrzeżenia:
1. Ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów:
– Z chorobą wieńcową w wywiadzie
– Z zakrzepicą żylną lub tętniczą w wywiadzie
– Z chorobą niedokrwienną w wywiadzie
– Z ciężką chorobą o ostrym przebiegu

2. Możliwość reakcji nadwrażliwości
– Obserwowano reakcje skórne (wysypka, świąd)
– W przypadku ciężkich reakcji należy przerwać leczenie

Immunogenność
– U 19,8% pacjentów rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA)
– U 61% pacjentów z ADA występowanie było przejściowe
– U 5,2% pacjentów rozwinęły się przeciwciała neutralizujące (NAb)
– Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu ADA na bezpieczeństwo i skuteczność